第十三章 神经、精神疾病的生物化学
第一节 概述
人类医学科学的迅速发展，神经科学已成为医学和生命科学的前沿，近10多年以来，神经生物学的进展很快，正在整体、离体细胞及分子水平上深入研究，以揭示脑的奥秘。人类神经系统为自然界最复杂的系统，大脑内的神经元总数估计为1010-1012个，胶质细胞数较此多出10-50倍，而mRNA的表达比其它器官高出3-5倍。在神经细胞内及细胞间持续进行的信息传递是脑行使其功能的基础，机制涉及多种具有特殊神经功能的蛋白质（如受体、离子通道、信使蛋白等）以及多种具有调控功能的化学物质（如中枢神经递质）。神经分子生物学的研究使人们对脑在各种疾病状态时的功能改变了更为深入的认识，成亿的神经元以神经化学物质传递的方式相互作用，维持中枢神经系统的功能。任何原因导致中枢神经系统功能和结构改变以及与其它系统相互关系的不平衡，都可表现出精神活动的异常，神经化学物质对维持人类正常精神活动起着极其重要的作用，其功能改变则与精神疾病的发生有关系。因此，神经生化的研究对探讨精神疾病的病因具有极其重要的作用。
一、神经系统的生物化学特点
中枢神经系统主要由神经元和神经胶质细胞构成。神经元是神经组织的结构单位。神经元之间的相互作用以化学物质（神经递质）传递的方式进行，前一个神经元在神经冲动时从末梢向突触间释放神经递质，后者与突触后膜上的受体发生作用，引起一系列生理反应。由于中枢神经系统功能十分独特，其代谢亦具特点。
（一）糖代谢
大脑含葡萄糖量为112±37mg/100g，人脑组织糖原含量仅为0.1％脑组织重。脑组织利用的葡萄糖主要靠血液提供，人脑对血糖浓度的波动极敏感，血糖浓度正常时，血脑屏障对葡萄糖的易化转运能力颇强，脑对葡萄糖的需要不受脑毛细血管转运的限制。据计算，人脑平均葡萄糖的利用率为31μmol/100g脑组织/分钟，其中26μmol用于氧化供能，其余用于合成脑内糖脂、糖蛋白的原料，或转变成其它脑组织有用之物。葡萄糖在中枢神经组织的氧化形式主要为有氧氧化和无氧酵解，占脑中葡萄糖分解率的90％-95％，其次是磷酸戊糖途径，占5％-10％，1克分子葡萄糖在脑细胞内彻底氧化供能可生成38克分子ATP，因葡萄糖氧化过程中形成的NADH＋H+主要通过苹果酸-天冬氨酸穿梭进入线粒体内。脑龄不同，葡萄糖氧化方式不尽相同，胎脑组织葡萄糖酵解供能，出生不久逐渐以糖的有氧氧化来提供能量。正常情况下，人脑乳酸生成量很低，为2.7μmol/（100脑组织·min），丙酮酸生成量0.6μmol（100g脑组织·min）。当脑供血及供氧不足时，丙酮酸、乳酸生成明显增加，可危害大脑功能。一旦氧供应恢复，脑内LDH1催化乳酸生成丙酮酸，后者进入线粒体内转变成乙酰CoA参加三羧酸循环而彻底氧化。当血糖降至1.0mmol/L（20mg％）以下时，对大脑耗糖量会产生明显限制性影响，此时耗氧量减少20％，可出现严重低血糖症状。当血糖降至0.5mmol/L时，耗氧量仅为正常的58％，则产生低血糖昏迷，危害大脑功能。大量注射胰岛素，使血糖显著降低，引起脑内糖供应不足而产生低血糖休克，用以治疗躁狂型精神病人，对防止病人自伤或危及他人安全有一定效果，但低血糖可损害脑功能，不宜频繁使用。脑组织除利用葡萄糖外，还可利用甘露糖及半乳糖氧化供能。婴幼儿以乳汁为主要能源，因此婴幼儿脑内半乳糖的分解代谢显得比成人重要。
脑组织糖代谢酶类的定位与分布亦有其特征，酸性磷酸酶主要分布于神经胶质细胞和髓鞘内，碱性磷酸酶活性主要见于神经元内，而醛缩酶主要存在于大脑灰质和小脑内，即使在同一神经元内，胞核与胞浆的糖代谢酶类布局也有不同。胞核中已糖激酶及6-磷酸葡萄糖脱氢酶活性高于胞浆，相反胞核内的磷酸果糖激酶活性低于胞浆。种酶活性分布的差异，其意义还不清楚。对神经胶质细胞糖代谢酶活性的研究，发现糖代谢酶与年龄有关，则出生动物的6-磷酸葡萄糖脱氢酶及琥珀酸脱氢酶活性均较高，而随年龄增长活性呈下降趋势，这反映了髓鞘形成时期对能量需要大。此外，脑损伤的恢复期，6-磷酸葡萄糖脱氢酶活性旺盛，磷酸戊糖途径代谢活跃，生成的NADPH＋H+可用于脑组织的修复。
（二）脂类代谢
脂类在脑内含量较丰富，且相当稳定，更新率缓慢。脑组织可利用葡萄糖分解产物乙酰CoA作原料合成脂酸，但能力不强。脑内生成的23碳、25碳长链奇数碳原子脂肪酸是构建脑组织类脂成分及合成某些脑活性物质的重要原料，α-羧脂酸是脑内脑苷脂和脑硫脂的重要组分。脑组织亦具有进行α-氧化的能力。先天性脂酸α-氧化代谢缺陷病人，不能使植烷酸进行α-氧化，而大量堆积于血浆或组织中，导致在髓鞘中堆积，植烷酸还可抑制其它脂酸正常代谢，如抑制软脂酸转变成软脂酰CoA，严重影响脑组织结构及功能，临床上称为Refsum综合征。
脑组织利用α-磷酸甘油和脂酰CoA合成溶血磷脂酸，再与一分子脂酰CoA作用生成磷脂酸、磷脂酸在磷酸酶作用下磷酸解生成甘油二酯，甘油二酯与CDP-胆碱反应合成卵磷脂，脑内不能直接利用脑磷脂与S-腺苷蛋氨酸反应生成卵磷脂。神经磷脂中脂酸碳链较长（C18-26）为其特点之一。
脑内鞘脂分为鞘磷脂和鞘糖脂两类，均含鞘氨醇，不含甘油醇。脑组织鞘糖脂主要存在于脑灰质中，其脂酸通常为硬脂酸。脑内神经节苷脂的N-脂酰鞘氨醇部分有疏水性，糖基部分有亲水性。神经节苷脂中含数目不等的唾液酸分子，唾液酸可起屏蔽作用，抵御神经节苷脂被糖苷酶酶解，现已从脑组织中分离出30余种神经节苷脂，为神经元尤其是突触膜的重要成分。神经节苷脂的亲水性糖基与唾液酸构成神经元的膜激素受体及神经递质受体，参与神经细胞间的识别与信息交流，发挥其重要的功能。神经节苷脂在溶酶体内被β-半乳糖苷酶或已糖胺酶降解，若先天性缺乏这两种酶则发生GM1-神经节苷脂沉淀病或GN2-神经节苷脂贮积病（黑朦
