第十三章神经、精神疾病的生物化学--第一节概述 5

-甘-苯丙-蛋-OH）与亮氨酸脑啡肽（H-酪-甘-甘-苯丙-亮-OH），二者均为五肽神经激素。脑内存在单独的内啡肽途径，在下丘脑和支配中脑与边缘系统神经轴索中一组细胞有β-内啡肽系统。β-LPH、ACTH与β-内啡肽存在于同一脑神经元，鸦片黑素皮质素原可能为这三种物质的前体。脑啡肽对酶解不稳定，N-末端极易水解掉一个酪氨酸而成为无活性4肽。β-内啡肽较为稳定。内啡肽及其受体可以影响针刺止痛效应，针刺使人脑脊液中内啡肽含量增高，其增高的幅度与针刺镇痛效果平行，α-内啡肽有镇定和轻度镇痛作用，而β-内啡肽却具有较强的镇痛作用，β-内啡肽通过抑制多巴胺能神经元的活动，引起运动减少，有资料报告，β-内啡肽直接刺激脑内DNA的合成，与脑内蛋白质合成有关。此外，内啡肽还可促进垂体前叶分泌催乳素和生长激素，在中枢神经系统中发挥神经调质作用。β-内啡肽与精神分裂症有关，在脑内β-内啡肽可直接降解为α-内啡肽（α-E）及γ-内啡肽（γ-E），γ-E可再降解成α-E。γ-E和α-E分别在降解酶作用下生成有精神安定特性的N-端脱酪氨γ-内啡肽（DTγE）片段及有精神刺激特性的脱酪氨酸α-内啡肽（DTαE），当脑内DTγE及DTαE生成缺陷，而α-、β-内啡肽过多可致精神分裂。脑啡肽神经元分布广泛，其末梢主要分布于杏仁核、丘脑背内侧核、脑室及导水管周围灰质和脊髓背角等部位，与鸦片受体分布相关性大，脑啡肽在脑内起抑制性递质作用，具有镇痛作用，但不及β-内啡肽强。脑啡肽参与动物自我刺激和奖赏功能，并与学习、记忆行为有关。近年研究发现，β-内啡肽和脑啡肽能作用于从活体到体外的一系列免疫过程，包括有丝分裂原引起的淋巴细胞增殖、自然杀伤细胞活性、化学趋化作用以及T细胞释放淋巴因子的过程。

　　强啡肽（Dynorphins，DyN）为内源性吗啡的第三族，由前体－前强啡肽转化而来。强啡肽为鸦片样受体族中KaPa亚型受体强有力选择激动剂，存在于中枢神经系统各部位，以垂体神经下丘脑最高。其生理功能主要与神经分泌调节有关，例如：对伤害刺激冲动的调控、触觉、渗透压及化学感受的调控等有关。

　　⑼P物质（SP）：P物质由11个氨基酸残基组成的多肽，分子量1340，耐热、抗酸，可被多种蛋白水解酶裂解而失活。人脑以黑质、丘脑下部和松果体内含P物质最高。主要集中于神经末梢的突触体内。P物质是传入纤维末梢释放兴奋性神经递质，它又具有明显的镇痛作用，其镇痛作用可被鸦片拮抗剂纳洛酮所阻断，因而有人据此把它归入内源性鸦片肽的一种。P物质在中枢对去甲肾上腺素能神经纤维具有兴奋作用，在外周可促进NE的释放。P物质可提高脑内多巴胺的更新率，降低多巴胺水平，它与5-HT共存于一个神经元，降低中枢5-HT的更新率。P物质在某些神经元内与乙酰胆碱共存，在受体水平两者互相拮抗。

　　⑽前列腺素（PG）：PG是脑内一种内源性活性物质，对神经元的体液介导或刺激调控具有独特的作用，现已发现有一系列结构相似的化合物，推测为其一大类神经递质或神经激素。CNS内磷酯在磷酯酶作用下生成花生四烯酸，后者经PG合成酶催化生成RG。其特点是在需要发生生理效应时才合成，在局部释放及局部产生生物学作用，故贮存不多，主要含于突触体部分，脑内以PGF_2a最多，其次是PGE₂、PGE₁、PGE_1a和PGD₂等，它们主要存在于大脑皮质、小脑和下丘脑等部位。PG类分解主要在PG－△¹³还原酶作用下分解成活性极低或无活性产物，为6-酮-PGF_1a，随尿排出。脑内PGE₁有明显的致热效应，细菌性致热原或内毒素产生发热是通过PG生成而实现，PGE（E₁、E₂及E₃）对动物有镇静作用，以7-20μg/kgPG注入脑室，可使动物昏睡与木僵状态，少量皮下注射仅有轻微安定作用。PGF₂可促进NE、DA的释放，PGD₂抑制黄体生成素释放，诱导垂体5-HT生成与更新。PGE可抑制摄食，此外，PG类对脑血循环也有影响。

　　⑾一氧化氮（NO）：最近研究表明，NO很可能是一种内源性的神经递质，是细胞间信息交流的载体，它具有广泛的生理功能。体内精氨酸在NO合成酶（NOS）作用下生成NO和胍氨酸。生成的NO与含鸟苷酸环化酶的血红素基团结合，形成NO-血红素-鸟苷酸环化酶复合体，此为鸟苷酸环化酶活化形式，从而使细胞内cGMP水平升高，发挥生理功能。神经元中的NO是中枢和外周神经系统的信使物质，可能与脑细胞的发育、学习和记忆过程、垂体后叶分泌加压素和催产素，以及保护脑细胞避免毒物的攻击与脑缺血调整脑血循环等方面有关。故认为脑内NO的生成与分解与神经精神活动有关，其代谢异常会影响精神状态。有关更多的资料还待深入研究。

　　三、精神病的生物化学基础

　　（一）神经生化是精神生化的重要基础

　　本世纪70年代以来，神经生物学研究的重大突破，尤其是对中枢神经递质的研究，如：胺类递质的神经元通路、中枢递质的合成与降解、分子水平上的代谢调控机制、递质受体的结构与功能都渐渐比较清晰。cAMP与cGMP应用于解释中枢兴奋、信息媒介的传播机制方面，对于认识神经冲动的兴奋与抑制过程起到重要作用。80年代，对神经元膜系统上的肌醇磷酸酯的生化转变与信息传递相互联系的研究，把神经元的分子生物学研究推向新的台阶。现已清楚cAMP、cGMP及钙离子等神经递质和某些肽类激素的第二信使和第三信使，在神经递质受体、神经系统膜结构的变化中所起的作用。80年代末，由于基因工程应用于神经生物学及精神病遗传的研究中，从DNA分子水平明确了一些重要的先天性遗传性神经、精神病遗传缺陷的关键。像采用重组DNA技术，发现亨延顿舞蹈病的致病基因位于第4号染色体上；利用限制性片段长度的多态性（RFLP）的DNA片段发现双相（躁狂与抑郁）情感性障碍的致病基因位于第11号染色体短臂末端；近年报告老年性痴呆（阿尔采默病，Alzheimer disease，AD）的病理基因位于21号染色体上臂的q21区；自毁容貌综合征的病因，次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）缺陷神经、精神活动的规律从分子水平的研究也取得巨大进步。例如：研究