近年来，为了克服生物大分子（蛋白、多肽类）药物半衰期短、稳定性差及
口服难以吸收的缺点，药学工作者把目光聚集在该类药物长效制剂的开发上。目
前，用聚乳酸类生物可降解聚合物，将生物大分子药物包被成微球，通过肌注或
皮下给药，使药物在体内缓慢释放已成为开发此类药物长效剂型的一个重要发展
方向。除了亮丙瑞林、重组人生长激素的微球制剂已被批准上市外，有多种
蛋白、多肽类药物的缓释微球正处于研究阶段。多数微球呈典型的三相释放特性，
即突释相、时滞相和缓释相，而为了达到一定的疗效,通常需要药物能够从微球
中缓慢而又连续的释放，以维持血药浓度在治疗窗内，因此如何减少突释，消除
不释放期一直是生物大分子（蛋白、多肽类）药物微球制剂的研究重点之一。本
文广泛集纳了国内外此领域的研究进展，从聚合物、药物、制备工艺和附加剂四
个方面介绍了影响蛋白、多肽类药物从微球中释放的因素，论述详尽，材料丰富，
相信会给读者带来收获。
——编者按
■聚合物的降解速度直接影响药物释放
聚乳酸类高分子材料包括聚乳酸（PLA）和聚乳酸-聚羟基乙酸嵌段共聚物（
PLGA），因其具有良好的生物相容性及安全性，已被美国食品药品管理局（FDA
）批准为可注射用高分子材料。研究已经证明，应用些材料包被生物大分子药
物较传统治疗途径有许多优势，例如能够缓慢释放活性物质，具有靶向作用，延
长药物的半衰期，增加体内生物利用度等。
微球中的药物释放通过两种机制，即扩散机制和降解机制：前者是溶液经微
球的孔隙进入微球内部，溶解药物后扩散到释放介质中，微球表面附着的药物溶
解及扩散是造成突释效应的主要因素；后者是随着聚合物的降解，微球的骨架逐
渐溶蚀，使药物释放出来，此过程有药物的溶解及扩散。由此可以看出，聚合物
的降解特性直接影响药物的释放。
PLA及PLGA是以乙交酯和丙交酯为单体缩聚而成的，其降解过程有4步：水合
作用，初级降解，次级降解及溶蚀作用。水性介质首先渗透到聚合物内部，使得
聚合物的结构变得松散，玻璃化温度（Tg）降低；初级降解主要是聚合物的水合
部位水解，使得聚合物的相对分子质量逐渐减小，机械强度下降；在次级降解阶
段,聚合物的链状结构遭到破坏；在最后阶段聚合物片断进一步水解为可溶性的
分子。聚乳酸类材料的降解速率：PLGA（DL）＞PLA（DL）＞PLA（L）。目前的
研究证明，聚合物的组成（乙交酯与丙交酯的比例）和聚合物的结构及相对分子
质量都是影响聚合物降解的因素。
◆丙交酯比例减小聚合物降解加快
对一系列不同相对分子质量及不同组成的PL鄄GA所做的体外释放实验证明，
具有相同相对分子质量而组成不同的PLGA随着分子中丙交酯比例的减小，降解速
率加快，PLGA（50∶50）的降解速率最快。由于丙交酯分子中甲基的存在阻碍了
酯键的水解，降低了聚合物的亲水性，其降解速率变慢。由于乙交酯的亲水性高，
PLGA中乙交酯比率较大时，聚合物的降解速度快，但当乙交酯的含量大于50%时，
聚合物的油溶性变差，不溶于大多数有机溶剂，无法用于制备微球。
研究证明，醋酸亮丙瑞林缓释微球在使用相对分子质量为14000的PLGA（75
∶15）为微球基质时，皮下注射后药物可持续释放1个月；当使用相对分子质量
为15000的PLA为微球基质时，药物可在体内持续释放达3个月。而体外的实验则
发现，超氧化物歧化酶（SOD）PLA微球中的SOD，53天后累积释放不到20%；而它
的PLGA（50∶50）微球中的SOD在53天后完全释放。
◆相对分子量与降解速度成反比
如果单纯从材料本身考虑，聚合物的相对分子质量越大，分子结构排列越整
齐，生物降解速度越慢，这已被众多的研究证明。
国外学者研究了抗可卡因接触反应抗体（15A10）的PLGA微球，实验选用了
两种不同相对分子质量的PLGA（50∶50），体外释放表明，采用高相对分子质量
（100000）PLGA（50∶50）制备的微球，抗体在10天内的累积释放不到5%；而采
用低相对分子质量（10000）的聚合物可明显改善抗体的释放特性，累积释放可
达15%。还有研究发现，使用相对分子质量为12000的PLGA（50∶50）制备的降钙
素微球其体内外释放速度均快于相对分子质量为30000的PLGA（50∶50）微球。
为了改变微球的释放性质，常使用不同相对分子质量的PLGA的混合物制备微
球。研究人员制备了粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-GSF）的PLGA微球，体
外释放实验表明，高相对分子质量（40400）的PLGA（50∶50）微球在1周内几乎
不释放，而采用相对分子质量为40400，22300的PLGA（50∶50）和相对分子质量
为6100的PLA（三者的比例为60∶20∶20）制备的微球可以持续释药两周，几乎
没有突释效应。
◆加入亲水基后水解加速
为了改变聚合物的释放特性，使药物释放过程易于控制，常在聚合物结构中
引入亲水性官能团，如羟基、羧基或PEG。这些亲水性基团的引入可以明显地改
变聚合物的生物降解性质，增强聚合物的水合作用，加速水解过程。
研究发现，采用不同结构的PLGA制备的微球中重组人胰岛素样生长因子Ⅰ（
rhIGF-Ⅰ）的释放有显著性差异。研究人员观察了两种PLGA（50∶50），Resom-
er RG502和Resomer RG502H，相对分子质量均为12000，他们发现以RG502制备的
微球rhIGF-Ⅰ24小时内的突释达48.8%，以后每天的释放率小于1%；而以RG502H
制备的微球rhIGF-Ⅰ24小时内的突释只有25.8%，每天的释放率可达3.5%。RG502
的分子是烷基末端，而RG502H则是羧基末端，RG502H显示出了更好的释放特性，
也就是说聚合物亲水性的差异造成了微球释放特性的不同。由于烷基末端的存在，
RG502在有机溶剂中溶解性能好，在微球制备过程中蛋白颗粒易迁移到微球表面，
造成了很高的突释效应，然而由于RG502的亲水性差，在释放过程中水分摄取率
低，微球骨架降解缓慢，造成rhIGF-Ⅰ释放缓慢。而RG502H则是因其亲水性高，<
