br>生物降解速度快，rhIGF-Ⅰ可以持续释放并在30天内释放完全。研究人员制备了
rhGH的PLGA微球，对比后发现，同相对分子质量羧基末端的PLGA微球体外降解比
烷基末端的快2～3倍，体内降解速度快3～4倍。
研究人员制备了一系列REG与PLGA（50∶50）的共聚物（PEG-PLGA），分别
以PLGA和PEG-PLGA为微球基质研究了促性腺激素释放激素拮抗剂Teverelix微球
的释放特性。体外释放实验表明，载药量为8%的PLGA微球在15天内几乎不释放，
而PEG-PLGA微球的释药量可达15%；载药量为25%的PLGA微球在15天内可释放30%，
而PEG-PLGA微球的释药量可达60%。
◆蛋白吸附导致药物释放不完全
高分子材料的疏水性可能引起蛋白吸附，从而导致蛋白质的聚集及从PLGA微
球中体外释放不完全。
研究表明，由于溶菌酶与PLGA链末端羧基的静电相互作用，溶菌酶经历了非
特异性吸附和非共价聚集，从而导致溶菌酶从PLGA微球中不释放。国外学者也发
现破伤风毒素在体外的不完全释放的部分原因是由于PLGA和玻璃瓶对破伤风毒素
的吸附作用。他们将破伤风毒素与牛血清白蛋白（BSA）一起包被，可使其在体
外释放更完全，在释放介质中加入BSA可显著减少聚合物和玻璃器壁对破伤风毒
素的吸附。实验证明，rhIGF-Ⅰ可与PLGA的羧基末端结合，能够显著减少突释。
■药物载量和稳定性值得关注
近年来的研究证明，不但聚乳酸类聚合物本身的性质直接或间接地影响药物
释放，微球所包被的多肽类药物量的多少，以及药物本身的稳定性也会影响药物
的释放。
◆药物不稳定延缓释放
生物大分子药物的稳定性差，在微球的制备过程中，温度、剪切力及油水界
面等都会影响药物的稳定性，特别在释放过程中，蛋白类药物极易在微球内部聚
集成为不溶性沉淀而影响药物的释放。
研究者发现，无论采用复乳化-溶剂蒸发法（W/O/W）还是乳化-溶剂蒸发法
（S/O/W），使用高相对分子质量的PLGA（Resomer RG504）或低相对分子质量的
PLA（Resomer L104）制备的胰岛素微球，体外释放均缓慢且不完全，30天内的
累积释放皆小于30%。他们对未释放的药物进行分析发现，仅有11%的胰岛素保持
了其完整性，22%形成了二聚体，超过50%形成了多聚体。现在已知道，聚合物水
解致使微球内部pH值降低是造成药物不稳定的主要原因。为了克服这种不利的酸
性环境，研究人员在PLGA基质中尝试加入了难溶性的弱碱，如Mg(OH)2，ZnCO3等，
成功地稳定了基质中的BSA，显著促进了BSA的释放。
◆载药量越高突释量越大
微球的载药量高则突释大，累积释放相应较多，这是因为载药量高则药物易
在微球表面富集，在释放时形成水溶性通道可加速药物的释放，同时微球内外较
高的浓度梯度促使微球内部的药物向外扩散。
对FITG-albumin的PLGA（Resomer RG503H）微球进行的荧光实验表明，载药
量为7%的微球，FITC-albumin均匀分布在微球内部；载药量为30%的微球，蛋白
集中分布在微球的外层区域，10天内的累积释放分别为20%和70%。对不同载药量
的rhIGF-ⅠPLGA（Resomer RG502H）微球的体内、外释放行为的研究证明，载药
量为20%的微球突释及累积释放都显著高于载药量为4%的微球。
■附加剂对药物释放的影响需深入研究
在微球的制备过程中，常常要加入多种附加剂来保持蛋白、多肽类药物的稳
定性、提高包封率或便于成球等。常用的附加剂有多元醇类（如甘露醇、海藻糖、
山梨醇等），非离子表面活性剂（如聚山梨酯20，Span-80，F-68等），大分子
化合物［人血清蛋白（HSA），聚乙二醇（PEG），羟醛-β-环糊精（HP-β-CD）
］等，这些物质都可能影响微球的释放特性。但从目前来看，其对药物释放影响
的机制尚不十分明了，有待深入研究。
研究显示，非离子表面活性剂的加入可以增加微球的亲水性，有助于药物的
释放。国外研究人员研究了表面活性剂对降钙素（CT）的PLGA微球体内释放行为
的影响，在内水相加入聚山梨酯80或油相加入Span-60。体内试验表明，未加入
表面活性剂的微球突释后的释放率为每天0.66%，出现了较长时间的时滞期；含
有表面活性剂的微球可持续释放达7周，后继释放率为每天1.33%，由于表面活性
剂可以稳定初乳使多肽均匀地分布在微球的骨架中，同时防止聚合物对CT的吸附，
有利于释放。
另外一项研究显示，在制备胰岛素（Insulin）PLGA（Resomer RG504H）微
球过程中，形成初乳时分别加入不同质量浓度（15或30毫摩尔/升）的3种非离子
表面活性剂聚山梨酯-20，Span-80和F-68，体外试验表明，含有表面活性剂的微
球突释效应都不同程度的高于不含表面活性剂的微球，胰岛素的后续释放率都增
大，可能是这些亲水性的非离子表面活性剂增加了微球的亲水性，促进了胰岛素
的释放，实验证明，加入3%的聚山梨酯-20可以得到包封率较高，释放较理想的
微球。研究还发现，使用W/O/W法制备BSA的PLGA（50∶50）微球时，在聚合物相
加入1%的Poloxamer 188或Poloxamer 331可显著增大突释效应，蛋白的持续释放
率也明显增加，但对W/O/O法制备微球的影响不大。
■选准微球制备工艺 促进药物平稳释放
制备微球有多种工艺，而不同的制备工艺会直接影响药物在基质内的分布及
稳定性、微球的表面形态和大小及微球的内部结构，从而间接影响药物的释放程
度。所以，根据不同的大分子药物种类，可以选择不同的微球制备工艺，达到控
制药物均匀平稳释放的目的。对此，国内外研究者做了大量的研究工作。
◆复乳法
复乳法技术路线简单易行，但工艺中的影响因素很多，包括内水相体积、油
相体积、内水相和油相的比例，制备初乳和复乳的搅拌条件，蛋白、多肽的浓度，
搅拌装置等，造成药物释放难以控制。其中，比较受重视的是复乳法对蛋白、多
肽类药物的稳定性及微球结构的作用对突释和释放的影响。
在复乳法制备初乳时，由于蛋白质具有表面活性易于吸附在油水界面上，发
生不可逆的聚集，造成释放不完全。对比BSA、卵清蛋
