离子通道是镶嵌在细胞膜脂质双层上的特殊蛋白质大分子，构成具有高度选择性的亲水性通道，允许适当大小和适当电荷的离子通过。大多数离子通道大部分时间是关闭的，在特殊刺激下通道蛋白构象发生变化，打开的机率大大增加。体内所有细胞均有细胞均具有使细胞完成特殊的离子通道，钙通道就是其中一种。
1 钙通道
钙通道不仅调节Ca2+跨膜运动的速度和量，而且参与一系列Ca2+依赖生理活动，包括肌肉收缩，激素和神经递质的释放以及细胞内的信号传导等。钙通道分为钙进入通道和钙释放通道两大类。钙进入通道使Ca2+从细胞外进入细胞内，包括由膜去极化开放的电压门控钙通道（voltage-gated calcium channel,VGC)，由化学信息如谷氨酸开放的配体门控钙通道（ligand-gated calcium channel，LGC)和由细胞内钙储存耗尽而激活的容量钙进入细胞浆中，包括ryanodine受体（RYR）和1，4，5-三磷酸肌醇受体[1]。钙通道中VGC和RYR的基因突变均与人类遗传性疾病有关。
1.1电压门控钙通道
VGC是由30～615kD的α1、α2б、β和γ中3个以上亚单位共同构成的复合体[1]。其中α1亚单位最重要，它是大多数药物的结合位点并形成跨膜的亲水通道，其N末端和C末端都在胞浆内。α1分为4个亚区，以近似对称的方式排列，中间为亲水孔道，4个亚区具有高度同源性，每一个亚区又由5个疏水性螺旋片段（S1-S3，S5-S6）及一亲水性螺旋片段S4组成，S4横穿于膜的两侧，有电压感受装置，膜电位的变化影响带正电荷的氨基酸残基，引起相应位置的改变，从而使通道构型发生相应变化，结果使通道开放。辅助亚单位包括跨膜α2-б复合物，可增加钙电流强度和结合抗原厥药物gabapentin,细胞浆β亚单位可调整通道的电流强度、电压依赖性、激活与失活特性，γ亚单位可调节α1亚单位的活性。目前已确定的人VGC亚单位基因见表。
表 人VGC不同亚单位基因
亚单位 分型 简称 OMIM编号 定位
α1 α1A CACNL1A4 601011 19p13
α1B CACNL1A5 601012 9q34
α1C CACNL1A1 114205 12p13.4
α1D CACNL1A2 114206 3p14
α1E CACNL1A6 601013 1q25-31
α1S CACNL1A3 114208 1q31-32
α1F CACNA1F 300110 Xp11.23
α2/б α2/б CACNA2 114204 7q21-22
β β1 CACNB1 114207 17q21-22
β2 CACNB2 600003 10p12
β3 CACNB3 601958 12q13
β4 CACNB4 601949 2q22-23
γ γ1 CACNG1 114209 17q24
γ2 CACNG2 602911 22q12-13
根据其对膜电位变化的敏感性不同，VGC可分为L（long-lasting），N(no-long lasting,non-transient)，T(transient)和P/Q四种亚型，这主要与α1亚单位结构不同有关[2]。L型通道电导较大，失活慢，持续时间长，需要强的去极化才能激活，它在心血管、内分泌和神经等多种组织中表达，参与电-收缩偶联和调控代谢。L型通道能与双氢吡啶化合物（DHP）特异性结合，也叫DHP受体，它含α1S、α1C和α1D亚型单位，α1S亚单位仅在骨骼肌上表达，α1C和α1D亚单位则在神经元上表达。T型通道电导小，失活快，弱的去极化电流即可激活，它主要分布在心脏及血管平滑肌，触发起搏电活动，其分子结构尚未查清。N型通道也需要强的去极化而激活，但失活较快，目前仅在神经组织中发现，主要是触发交感神经递质的释放，N型含α1β亚型单位。P型分布在脑的蒲氏很慢，主要调控神经递质的翻译，P型与Q型均含α1A亚单位[3]。
1.2 ryanodine受体
RYR可与植物生物碱 ryanodine相互作用并被其阻断，它由4个完全相同的蛋白亚单位组成，每个亚单位分子量约550kD[4]。在人类已发现3类RYR，RYR1主要见于骨骼肌，RYR2见于心肌，RYR3见于脑。肌纤维膜去极化时，骨骼肌和心肌的肌浆网中RYR释放Ca2+进入细胞浆中，产生兴奋-收缩偶联，这一过程由肌膜动作电位通过横小管系统传递来完成，横小管的L型钙通过与肌浆网的RYR相互作用，以促进Ca2+的释放。L型钙通过与RYR的偶联在神经元中也可见到[5]。
2 钙通道与人类遗传病
迄今已发现7种人类遗传病与钙通道基因突变有关。
2.1 CACNL1A4基因
1995年，Diriong 等[６]通过FISH将P/Q型电压门控钙通道α1A亚单位（CACNL1A4，也称CACNA1A）定位于19p13。1996年，Ophoff[7]等克隆了该基因。CACNL1A4基因约300kb，含47个外显子，编码2261个氨基酸残基，该基因不同类型的突变可导致以下三种疾病：
2.1.1家族性偏瘫型偏头痛（familial hemiplegic migraine,FHM)
该病呈常染色体显性遗传，发作常于儿童期或青年期，典型者头痛伴有偏瘫先兆，为短暂性偏瘫，持续数小时至数天，可伴发眼颤，共济失调和小脑萎缩等。目前已发现了4种CACNL1A4的错义突变，即Arg192Gln、Thr666Met、Val714Ala和Hel811Leu[7],这些突变可能通过改变电压敏感性、离子选择性或渗透性、通道失活等影响钙通道功能，从而引起临床症状。对应的小鼠Cchl1a4基因发生错义突变后，小鼠可表现为失神发作，运动性癫痫发作和共济失调[8]。约50%的FHM与19p13连锁，提示该病有遗传异质性[9]。
2.1.2发作性共济失调Ⅱ型（episodic ataxia typeⅡ,EA-Ⅱ)
此病是常染色体显性遗传病，表现为共济失调、眼颤、构音不清和眩晕，可呈进行性，发作性眼颤和小脑萎缩常见，儿童后期或青年期发病，常因应激、运动或疲劳诱发，持续数小时至数天，约50%患者有偏头痛症状，包括基底动脉型偏头痛，临床上严重者可表现失神发作、严重的共济失调和早亡，与发作性共济失调Ⅰ型比较，无肌纤维颤搐。该病用醋氮酰胺治疗有效。本病已发现CACNL1A基因的一种缺失突变4073delC和一个影响到第24位内含子5’拼接位点的G→A改变[7]，这两种病变均导致翻译提前终止，产生截短蛋白。1997年Jodice[10]在一个临床诊断为发作性济失调Ⅱ型的家系中发现一个23次CAG三核苷重复与疾病共分离，提示CAG三核苷酸重复可能在EA-2发病中也有一定的作用。
2.1.3 脊髓小脑共济失调Ⅵ型（spinocerebellar ataxiaⅥ,SCAⅥ)
SCA为常染色体显性遗传性疾病，共8型，临床表现为慢性进行全小脑功能障碍，多于成年发病，
