2.2 CACNL1A3基因
1993年，Drouet[12]等通过原位杂交，将L型电压门控钙通道α1S亚单位（CACNL1A3，也称CACNA1S）定位于1q32。1996年，Hogna[13]等确定了CACNL1A3基因的结构，该基因长90kb，含44个外显子，编码1873个氨基酸残基，该基因的突变与低钾性周期性麻痹(hypokalemic periodic paralysis,HPP）相关。HPP呈常染色体显性遗传，儿童或成年早期发病，为发作性躯干和肢体无力，持续数小时或数天，延髓肌、呼吸肌和通常不受累，发作时常伴血清钾降低，补钾和醋氮酰胺治疗有效。1994年，Ptacek[14]和Jurkat rott[15]等在HPP家系发现3个CACNL1A3的错义突变，即Arg1239His,ARG1239Gly和Arg528His,这些突变可通过干扰去极化信号传递给肌浆网中RYR而损伤兴奋——收缩耦联，但该病的发作性和低钾现象不好解释。对应的小鼠Cchl1a3基因发生突变后，纯合子小鼠完全失去了兴奋——收缩耦联而表现为致死性[16，17]。某些HPP病例不与1q32连锁，提示该病有遗传异质性[18]。
2.3 CACNAIF
1998年，Bech-Hansen[19]和Strom[20]等同时在位于Xp11.23的钙通道α1亚单位F型（CACNAIF）中找到导致不完全X-连锁先天性夜盲的致病突变。CACNAIF基因长28kb，含48个外显子，编码1903个氨基酸残基，已发现的致病突变有：Gly369Asp、Arg508Gln、Arg958X、3133insC、Arg1049Trp、del3658-3669、Gln1348X、Leu1364His、Lys1591X、Asp341delC、Arg830X、Leu99linsC、Ile159delC、Arg1234X、Typ1386X[19,20]。
2.4 RYR1
1993年，Trask[21]等通过FISH将RYR1定位于19q13.1。1996年，Phillips[22]等鉴定了该基因的基因组结构，该基因长160kb，含106个外显子，编码5038个氨其酸残基，其不同类型突变导致以下两种遗传病。
2.4.1 中央轴空症（central core disease,CCD)
该病是一种先天性非进行常色体显性遗传性肌病，临床特点是婴儿或儿童期出现肌张力低下和近端肌无力，腱反射减弱或消失，骨骼肌和心肌异常，易出现恶性高热，目前发现的致病病变有Arg248Gly、Ile403Met和Arg2163His[23、24]。
2.4.2 恶性高热（malignant hyperthermia,MH）
该病为常染色体显性遗传，表现为恶性高温，伴自主肌肉张力增高，乳酸酸中毒，血清中CPK增高，血清磷酸盐和钾升高，麻醉、酒精、感染等可诱导严重的横纹肌溶解。该病中已发现RYR1的基因突变有Arg163Cys、Arg2248Gly、Arg163His、Arg163Cys、Gly341Arg、Gly2433Arg、Arg2458Cys、Arg2458His和Arg2163Cys[25～30]。
离子通道功能改变导致的“通道病”（channelopathies)已被确立的为一大类疾病。小鼠钙通道β4亚单位Cchb4基因的移码突变可导致常染色体隐性遗传淡漠表型（1h）[31]，小鼠钙通道α1A亚单位Cchla4基因的点突变可导致常染色体显性遗传性蹒跚（tg）表型[8]，小鼠钙通道γ亚单位Cacng2基因的插入突变可导致常染色体显性遗传性引起的失神经性癫痫（stg）表型[32]，对小鼠钙通道的研究提示通道孔形成或辅助性通道亚单位受累均可产生钙通道病。
显性突变引起钙通道病通常有3种机制[31]：①功能增强，因改变的通道蛋白质活性异常增加，如低钾型周期性麻痹和家族性偏瘫性偏头痛的错义突变均属于此种；②功能丧失，功能性通道蛋白质的量不足以维持正常细胞功能，如发作性共济失调Ⅱ型由于多肽链过早终止，不能产生功能性蛋白质；③显性负效应（dominant negative effect),突变的蛋白质干扰正常蛋白质活性，常发生在多聚体蛋白质，如SCA6异常的α1A亚单位可能干扰了P/Q通道的装配。
作者简介：汤熙翔，男，1974年生，硕士
作者单位：湖南医科大学医学遗传学国家重点实验室，湖南 长沙410078
参考文献
[1] Greenberg DA.Ann Neurol ,1987,21:317-330.
[2] Dunlap K et al.Trends Neurosci,1995,18:89-98.
[3] Gumett CA et al.J Biol Chem,1996,271:27975-27978.
[4] Greenberg DA ,Ann Neurol,1997,42:275-282.
[5] McPherson PS et al.J Biol Chem,1993,268:13765-13768.
[6] Diriong S et al.Genomics,1995,30:605-.
[7] Ophoff RA et al.Cell,1996,87:543-552.
[8] Fletcher CF et al.Cell,1996,87:607-617.
[9] Joutel A et al.Nat Genet,1993,5:40-45.
[10] Jodice C et al.Hum Molec Genet,1997,6:1973-1978.
[11] Zhuchenko O et al.Nat Genet,1997,15:62-69.
[12] Drouet B et al.Mammalian Genome,1993,4:499-503.
[13] Hogan K et al.Genomics,1996,31:392-394.
[14] Ptacek LJ et al.Cell ,1994,77:863-868.
[15] Jurkat-Rott K et al.Hum Molec Genet,1994,3:1415-1419.
[16] Glueckshn-Waelsch S .Science,1963,142:1269-1276.
[17] Pai AC.Dev Biol.1965,11:82-92.
[18] Plassart E et al.Hum Genet,1994,94551-94556.
[19] Bech-Hansen NT et al.Nat Genet,1998,19:264-267.
[20] Strom TM et al.Nat Genet,1998,19:260-263.
[21] Trask B et al.Genet,1993,15:133-145.
[22] Phillips MS et al.Genomcis ,1996,34:24-41.
[23] Zhang Y et al.Nat Genet,1993,5:46-50.
[24] Lynch PJ et al.Proc Nat Acad Sci USA ,1999,96:4146-4169.
[25] Gillard EF et al.Genomics,1992,13:1247-1254.
[26] Quane KA et al.Nat Genet,1993,51-55.
[27] Keating KE et
