产生和发展
群体遗传学在1920年被确认为一门学科。1960年它又分为两个分枝，一个与历史过程有关，将遗传学与人类学以及在其他物种的古生物学和分类学结合。另一分枝与同时期人群的遗传有关，将遗传 学与流行病学、医学、心理学以及在其他物种的农学相结合［1］。后一分枝在本世纪80年代中期产生了遗传流行病学，并被人们普遍接受。它是遗传学与流行病学相互渗透产生的一门完整的独立的边缘学科，合并了流行病、统计学方法与分子遗传学技术，把许多背景不同的研究者联系到了一起。它是群体遗传学中最年轻和发展最快的分枝。Morton［1］认为群体遗传学的每个方面，只要不是主要涉及进化的，就属于遗传流行病学的内容。
遗传学与流行病学的结合是近代对复杂疾病病因认识的需要。1954年Neel和Schull就提出新的学科术语“流行病遗传学”(epidemiological genetics),即研究遗传和疾病的关系。后来Morton和Chung等一致认为流行病和遗传学方法的结合是必需的、不可避免的，而决定家族聚集性的因素有可能是纯环境的，“流行病遗传学”未考虑环境假设，容易产生偏颇，故于1978年正式使用“遗传流行病学”术语［2，3］，即遗传流行病学是“研究亲属中疾病和病因、分布和控制以及研究在人群中疾病遗传的原因的一门学科”。这一定义为人们所普遍接受。
研究方法
包括群体和家系研究。家系研究一般包括三个连续的步骤：有无家族聚集性、遗传和环境因素的作用如何、遗传机制。
一、群体研究：流行病学的主要内容包括研究环境病因的作用，所以遗传流行病学也包括群体的病因研究，即研究环境与遗传因素及其交互作用在疾病发生中的作用［4，5］。众所周知，几乎所有的疾病都涉及遗传和非遗传因素及其相互作用。肿瘤发生的“二次打击”学说就是早期著名的将流行病学分析用于医学遗传学的成功例子［4］。研究发病率在时间、地点、胎次等的变化，以及比较疾病易感基因在病例与对照分布的关联研究都属于群体研究的内容。
二、家族聚集性研究：家族聚集现象间接反映了遗传因素的存在。研究方法包括病例对照和定群研究。判断标准如下：①患者亲属的患病率或发病率高于对照亲属或普通人群；②有家族史患者亲属的发病率高于随机人群患者亲属；③与患者血缘关系越近发病率越高；④数量性状亲属对之间的相关大于非亲属对［6］。
三、双生子和养子研究：用于区分遗传和非遗传病因。双生子研究假设单卵双生子(MZ)和异卵双生子(DZ)所处的环境相似，如果MZ的疾病一致率高于DZ，表明家族因素中有遗传因子的存在。养子研究是通过比较患病养子的血缘亲属和非血缘亲属的发病危险性，或比较患病和非患病养子的血缘亲属的发病危险性来证实遗传因素的存在。存在的问题是样本较难获得，对合子确认方法不明确会造成偏倚，对于大多数复杂疾病，双生子中仅很少一部分是家族遗传的，使平均一致率降低，难以取得强的遗传因素的证据。因此，考虑其他变量以识别可能的疾病异质性显得很重要［7］。
四、遗传方式的研究(分离分析)：确定了遗传因素的存在，就要了解与该病相关的位点数和这些位点的基因的遗传方式。由于实际的遗传方式可能很复杂，一般考虑简单化模型，即证实单位点(或最多2～3个位点)的存在。该位点的等位基因对患病易感性有主效应，将剩余的易感性变异分为家族和非家族的因素。通常估计家系资料在不同的遗传模型下的概率，研究哪种模型最适合此批数据。最大似然方法用于比较模型和获得参数的估计值，如基因频率和年龄特异的外显率。还可以检验基因型和发病年龄的关系以及环境因素的效应。
五、易感基因的定位(连锁研究)：当研究提示一或多个主基因与疾病发生有关，就必须识别这(些)基因的分子特征。连锁分析通过检查几个位点上的等位基因以何种组合从一代传递到下一代，来推断两个或以上位点(以及疾病位点)的相对位置。该方法依赖于可获得的多态性标记。减数分裂时来自父母的不同染色体间进行遗传物质的交叉和交换。染色体上两位点之间交叉的概率为重组分数(θ)。当θ为0时，表示两位点未出现交叉，二者相距极近，θ为0.5时，表示两位点的等位基因在减数分裂时随机组合，故两位点不在同一染色体上，或在同一染色体上相距很远。重组分数越小，两位点相距越近。
lod score方法假设在已知的遗传模型和某一θ值(0～0.5)下，计算观察家系的似然度(likelihood)与θ=0.5时似然度的比值的对数(lod值)，最大lod值下的θ值是最可能的重组分数值。若lod值≥3，一般认为有连锁，≤2则认为无连锁。虽然最终的分子分析将物理定位这一基因，但连锁分析极其重要［8］。lod score方法需要知道疾病位点的参数，如遗传方式、基因频率和外显率，参数估计错误会降低检验效能。故近年越来越多地应用非参数方法，如患病同胞对、患病亲属对、传递不平衡检验(transmission/disequilibrium test, TDT)等。TDT法是分析异质性的父母某些标记等位基因是否比其它更可能被传递到患病子女［9］。
随着DNA技术的发展以及多态分子标记的发现，近年来开始用全基因组扫描的方法来进行疾病基因定位，这种方法需大量的分子标记，通常多于300个位点，但该方法大大提高了发现疾病基因的机会。
六、遗传与环境的相互作用：基因控制机体对环境的敏感性，这一现象在生物界很常见。遗传与环境相互联系，基因可能影响个体对高危环境的选择、修饰机体对环境因子的易感性。例如，基因可控制人体对饮食钠的高血压反应、对环境毒物的降解效应、长期吸烟对肺功能的影响、对油脂和胆固醇消费改变的血浆脂质反应［10］等。一些功能性多态基因的不同表达可能需要环境的影响，或因多态性影响代谢途径，而后者又依赖于环境所提供的底物的可获得性，或因转录环境信号给基因的转录因子与多态调节顺序的相互作用不同［11］。如高密度脂蛋白(HDL)与冠心病有显著负相关。胆固醇酯转移蛋白(CETP)可促进HDL的转化。因此CETP活性增加使冠心病的危险性增加。而酒精消费对CETP活性可能是一重要调节因素。饮酒者CETP/TaqIB多态等位基因(B2)与血浆HDL胆固醇呈强正相关。在B2B2纯合子的个体，酒精对心肌梗塞有显著的
