当前位置:医学文献首页 >> 基础医学 >> 生物化学 >> 正文

脂多糖结合蛋白及其拮抗剂的研究进展 2

来源:医学杂志 2006-09-20 04:09:06 

PI,是另一种LPS反应蛋白,是LBP的生物拮抗剂,其化学结构与LBP相似,生物学功能却正相反[2]。

  化学结构

  BPI也是一种分子量为55kDa的糖蛋白,其蛋白质结构和氨基酸序列与LBP相似(与人和兔LBP分别有44%和40%的同源性),其多肽链也是由456个氨基酸残基组成[2,7,10,11]。BPI多肽链包括两个功能区,氨基末端区具有抗菌和抗内毒素功能,大小约20kDa;羧基末端区则具有调理功能[10,11]。

   合成与分布

  BPI主要存在于中性粒细胞中的嗜苯胺蓝颗粒中,含量约为710ng/5×106个细胞[2,12]。BPI还存在于嗜酸性粒细胞的未成熟或成熟的特殊颗粒和吞噬体中,较中性粒细胞中BPI含量少,约179ng/5×106个细胞[12]。LPS和TNF能够刺激中性粒细胞产生长释放BPI,而LI-1、IL-8和血小板激活因子等诱生BPI的活性则较弱[13]。

  目前,已能利用分子生物学技术,制备出重组人BPI(rBPI)和重组人BPI氨基末端21kDa片段(rBPI21)[11]。

  活性与功能

  作为LBP的拮抗剂,抑制LPS依赖性的细胞反应 bPI也与LPS的脂质A具有高度亲和性。但作为LPS反应蛋白,LBP和BPI的生物学功能正相反,前者为激活剂,后者为拮抗剂。BPI可与细菌表面或游离型LPS结合,竞争性地抑制LBP与LPS结合,减少LPS/LBP复合物形成,抑制LPS对单核细胞、巨噬细胞的激活作用,抑制细胞粘附作用和炎性介质的释放,有效地拮抗由LBP介导的LPS性炎症反应,减少内毒素血症和败血症休克的死亡率。BPI抗内毒素功能区全部分布在氨基末端区[10,11]。

  BPI与LPS的亲和力较LBP与LPS的亲和力强,较低浓度的BPI即能竞争性地抑制较高浓度的LBP与LPS的结合;LPS-BPI复合物对单核细胞和内皮细胞无刺激作用[4]。

  作为调理素,发挥调理作用 BPI除能竞争性地与LPS结合,减少由LBP、CD14介导的炎症反应,还可以直接与细菌结合,尤其是与易逃避吞噬细胞吞噬作用的有荚膜细菌结合,起调理素的作用,使中性粒细胞易于吞噬这些被调理后的细菌。BPI调理作用的机理与LBP传递LPS给细胞表面mCD14的方式相似,即BPI通过其氨基末端区与LPS结合,再通过其羧基末端区与吞噬细胞表面结合,形成桥状连接,便于吞噬细胞吞噬、杀灭这些细菌[7,11]。BPI调理作用功能区分布在羧基末端区[11]。

  BPI可在细胞内杀伤被中性粒细胞吞噬的革兰阴性菌;分泌至细胞外的BPI也能杀伤对吞噬有抵抗作用的、有荚膜的细菌[7]。BPI还可与活菌结合,抑制细菌生长[10]。BPI抗菌功能区也在氨基末端区[10,11]。

  消炎、抗菌染作用 BPI以及rBPI21,能够与游离型和细菌表面的LPS结合,抑制LPS介导的炎症反应[10];抑帛TNF-α、IL-6等炎性介质的产生[14];通过调理作用,刺激吞噬细胞吞噬、杀灭细菌[11];杀伤被中性粒细胞吞噬的革兰阴性细菌,杀伤对吞噬有抵抗作用的、有荚膜的细菌[7];还可直接与活菌结合,抑制细菌生长[10],具有消炎、抗菌作用。动物实验和Ⅱ、Ⅲ期临床实验证明,BPI、rBPI和rBPI21能够杀灭脑膜炎球菌等多种革兰阴性细菌,结合并清除内毒素,具有较显著的抗菌、抗内毒素临床疗效[15]。而且,BPI,尤其是rBPI21无毒、无热原,是一种很好的生物治疗剂[10,11]。

  参考文献

  1 Tobias PS et al.J Exp Med,1986;164(3):777-793

  2 Beamer LJ et al.Protein Sci,1998;7(4):906-914

  3 Grube BJ et al.J Biol Chem,1994:269(11):8477-8482

  4 Abrahamson SL et al.J Biol Chem,1997;272(4):2149-2155

  5 Tapping RI et al.J Biol Chem,1997;272(37):23157-23164

  6 Wright D et al,Science,1990;249(4975):1431-1433

  7 Iovine NM et al.Proc Natl Acad Sci USA,1997:94(20):10973-10978

  8 Schletter J et al.Arch Microbiol,1995;164(6):383-389

  9 Ulevitch RJ et al.Annu Rev Immunol,1995;13:437-457

  10 Elsbach P.J Leukoc Biol,1998;64(1):14-18

  11 Elsbach P et al.Curr Opin Immunol,1998;10:45-49

  12 Calafat J et al.Blood,1998;91(12):4770-4775

  13 Dentener MA et al.J Infect Dis,1997:175(1):108-117

  14 Amura CR et al.J Immunol,1997;159(10):5079-5083

  15 Schlag G et al.Ann Surg,1999;229(2):262-271

[1] [2]
今日推荐
返回频道首页
相关图片

热点文章