急性胰腺炎(AP)的发病机制尚不清楚，但一般认为是蛋白酶、磷脂酶A2、胰腺微循环障碍及炎症细胞因子等多种因素作用的结果。随着对AP病理生理认识的深入，炎症细胞因子在AP中的作用逐渐受到人们的关注［1］。兹就炎症细胞因子，如白介素(IL)、血小板活化因子(PAF)及肿瘤坏死因子(TNFα)等在AP发病机制中的作用及潜在的临床应用作一综述。
1 炎症细胞因子在AP中的变化及作用机制
AP早期炎症反应主要与胰腺实质、胰周浸润的巨噬细胞及中性粒细胞有关［2］。活化的巨噬细胞释放各种炎症细胞因子(TNFα、IL-1、IL-6、PAF等)，引起胰腺局部组织的损害［3］。当这些介质持续升高或长期存在时，会进一步加重AP的严重程度。
1.1 IL-1：胰腺内浸润的中性粒细胞和巨噬细胞是IL-1β的主要来源。IL-1β可诱发其它炎症细胞因子(TNFα、IL-1、IL-6)的产生［4］，并引起巨噬细胞在炎性胰腺组织的聚集；而上调细胞粘附分子(L-selectin和ICAM-1)受体可促进白细胞在炎症胰腺的聚集，并激活中性粒细胞使之参与重症AP多器官衰竭的发展［5］。此外，IL-1可直接刺激胰酶的产生、储存和(或)释放，加剧腺泡空泡变性。
1.2 IL-6：AP发生时血清IL-6浓度持续升高［6］。IL-6主要来源于胰腺内活化的单核巨噬细胞，降低IL-6可显著改善胰腺的组织学评分，这提示IL-6参与了局部胰腺损害作用。IL-6亦参与AP的多器官损伤。有全身并发症的AP患者IL-6分泌峰值(48.9μg/L)明显高于无并发症AP患者(16.3μg/L，P＜0.05)。IL-6引起局部胰腺和全身器官损伤的机制可能与IL-6改变胞内G蛋白活性并参与PMN功能的上调有关［7］。
1.3 IL-8：AP患者血清IL-8浓度升高，有全身并发症的AP患者尤为明显［8］。IL-8促进AP由局部损害向全身并发症发展。IL-8在AP发病机制的作用表现为：①IL-8是诱发中性粒细胞在肺部聚集的重要介质，并能活化胞内G蛋白，促进PMN释放弹性蛋白酶，引起肺组织损伤；②IL-8通过化学吸附和增强胞内粘附分子对内皮细胞的作用加剧内皮细胞的损害；③IL-8诱发中性粒细胞变形及L-selectin从中性粒细胞表面脱落，便于中性粒细胞游走至炎症区域。
1.4 TNFα：血清TNFα在AP发生半小时后便可检测到，且在观察期内持续上升［9］。在伴发ARDS的AP中，血清TNFα水平升高更加明显。浸润至胰腺组织的巨噬细胞是TNFα的主要来源。在微血管缺血方法复制AP模型中，胰腺腺泡内存在TNFα和TNFαmRNA，伴有ARDS的AP患者肺组织也存在TNFα。TNFα在AP的作用机理是：①TNFα促进炎症部位白细胞的聚集和活化，释放多种炎性介质(PAF、NO、氧自由基)；②通过上调粘附分子(ELAM－1、ICAM)对血管内皮的作用，促使白细胞粘附和外渗、毛细血管渗漏及组织损害［3］；③下调内皮细胞血栓调理素表达，激活凝血系统促进微循环淤血和血栓形成。总之，TNFα过度刺激的结果是作用于各种炎症细胞、激活细胞和亚细胞水平的级联反应，可造成组织的严重损伤。
1.5 PAF：晚近研究表明，磷脂酶A2(PLA2)是合成PAF的重要限速酶，AP时血中PLA2浓度升高，活性增强。Emanelli等发现将PAF注入胰十二指肠上动脉可导致胰腺水肿、腺泡细胞空泡变性、坏死及高淀粉酶血症等。目前一般认为，PAF对AP局部胰腺的直接损害作用与以下几个方面有关：①PAF与PMN表面受体结合激活PMN氧化代谢功能；②PAF是内源性炎症启动与放大过程的重要介质，作为局部细胞间信号介导内皮细胞损伤和中性粒细胞的浸润［10］；③通过上调粘附分子β2-整合素改变内皮细胞内骨架蛋白，一方面促进PMN对内皮的粘附作用，使之游走入炎症区域，另一方面引起毛细血管通透性增加，使血浆大量渗出，血液粘滞度增加，最终造成胰腺微循环缺血；④PAF尚可促进胰酶的分泌和活化，参与AP时胰酶自身的消化过程。
2 炎症细胞因子作为AP的临床监测指标
Ranson评分和Glasgow评分仍为预测AP严重程度的常用临床指标。随着对AP发病机制认识的深入，参与AP发病过程的炎症细胞因子作为重症AP预测指标将倍受人们的重视［11］。
2.1 IL-6：Inagaki［12］证实，重度AP患者血清IL-6水平明显高于轻度患者，血清IL-6水平反映了AP的严重程度。Pezzilli［13］等亦发现轻度AP患者血清IL-6常未能检出(＜2ng/L)，重度AP患者血清IL-6明显升高。AP发病后24小时内血清IL-6水平超过2.7ng/L可以预测重症的敏感度为100%，特异度为86%。C反应蛋白(CRP)是目前评价AP严重性的“黄金标准”，其敏感度和特异度都较高。IL-6是诱导肝脏合成急性期蛋白(包括CRP)的关键介质，血中IL-6升高比CRP约早24～48小时，这提示IL-6作为AP严重程度早期评价指标优于CRP。
2.2 IL-8：血清IL-8水平亦反映AP的严重性。AP症状开始后24小时血清IL-8浓度若超过30ng/L可以预测重症的敏感度和特异度分别为100%和81%。AP患者血清IL-8水平持续升高，这表明IL-8可作为AP严重程度(尤其在起病后数天)的免疫标志物［13］。
2.3 TNFα：TNFα半衰期短，在AP患者血清中常未能标出。Paajanen［14］等在77例AP患者中(其中有并发症AP18例)仅7例检出血清TNF。血清TNF预测重症AP的敏感度和特异度分别为16%和74%，而相应的CRP作为早期预测重症指标敏感度和特异度分别可达84%和74%，这说明血清TNF作为早期预测AP严重程度的指标没有临床意义，但血清中可溶性TNF受体水平可反映TNF诱发的炎症反应程度。Beaux等发现，入院后第1、2天重症AP组血清sTNF55、sTNF75水平较轻症组高，这提示可溶性TNF受体(sTNF55、sTNF75)可作为早期预测重症AP的免疫指标。
3 免疫疗法对AP提供治疗新思路
炎症细胞因子参与AP的发生和发展已是共识，拮抗细胞因子疗法目前为AP的常规疗法。
3.1 ICE：IL-1β是非活性的31kDa前体在半胱氨酸蛋白酶(IL-1转化酶，ICE)催化下的裂解产物。以酯化形式存在的VE-13045可减少细胞因子(IL-1β、TNFα)的产生，其效果等同于去除ICE等位基因［15］。Ku g［16］等发现VE-13045能降低脂多糖诱导IL-1α和IL-1β的产生。Norman等在逆行胰胆管注入胆盐复制的成年鼠AP模型中发现，VE-13045治疗(15mg/kg,ip)可使AP死亡率由68%降至22%(P＜0.01)，且胰腺湿重、血清淀粉
