噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）属于组织细胞增生症的第Ⅱ类，占巨噬细胞相关疾病的绝大部分。本文综述近年HLH的临床实验研究和诊断治疗策略，并概述其生物学、免疫学和病理生理学特征。
hLH包括二个难以彼此区分的亚型。（1）原发性HLH：即家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（FHL，FHLH或FEL）。（2）继发性HLH：即感染相关性噬血细胞综合症（IAHS或VAHS）和恶性相关性噬血细胞综合症（MAHS）[1。
1 发病率和流行病学
儿童原发性HLH（FHL）的年发病率约为0.12/10万。世界各地均有报道。FHL属常染色体隐性遗传，大多数发病年龄很小，中位发病年龄为2.9个月[2]。一份报道涉及至少2个成员发病的9个家，有4个家族发病均＜6个月。父母近亲婚配占24％，阳性家族史占49％。
继发性HLH的确切发病率尚不得而知。从1979至1995年，文献中已报道219例从新生儿至18岁的LAHS，一半上以来自日本、中国和台湾[3]。半数年龄＜3岁。13％存在与免疫缺陷或免疫抑制治疗有关的原发疾病。IAHS的触发因子以EB病毒最多见，EB病毒相关HLH存在明显的免疫学失衡和预后不良[4]；其他病毒包括人疱疹病毒6型[5]、巨细胞病毒、腺病毒、细小病毒、水痘一带状疱疹病毒、单纯疱疹病毒、Q热病毒和麻疹病毒及细胞、真菌、原虫等。
2 症状和体征
fHL自然过程的典型表现为间断或持续发热、肝脾显著肿大和血细胞减少，不少病人伴有进行性脑和脑膜症状。热型呈波动性和迁延性，也可自行消退，少数可发生在病程的后期。肝脾肿大往往显著并呈进行性发展。皮疹疹型无特异性，呈一过性，常与高热并行。仅有半数可见淋巴结肿大。CNS受累多发生在病程的晚期，症状包括易激惹、前囟膨出、颈项强直、张力减低或增高和惊厥等。颅神经麻痹（第6、7对）、共济失调、偏瘫／四肢麻痹、失明和意识丧失以及非特异性颅内压增高亦有发生[6]。
肺部症状可继发于淋巴细胞和巨噬细胞的聚集，有时难于和感染鉴别。其他还有苍白、食欲减低、黄疸、浮肿和生长迟缓等非特异性症状。血小析减少时可出现紫癜和出血。中位存活期约2个月。
iAHS临床表现基本同FHL。常有淋巴结肿大，特别见于EB病毒感染。有报道73％HLH患者在确诊时存在CNS受累[7]。
3 实验室检查
fHL外周血以血小板减少和贫血最多见，血小板计数的变化可能预示疾病的活动程度。白细胞减少较轻微。高三酸甘油脂血症常见于早期伴有发热的全身性疾病。脂蛋白电泳常可发现极低密度脂蛋白和低密度脂蛋白明显增高，密度脂蛋白减低。肝功异常可表现血清转氨酶增高或胆红质增高。铁蛋白升高、低钠血症和总蛋白／白蛋白比率减低亦较常见。疾病的活动期常见低纤维蛋白原血症，凝血酶原时间延长，活化部分凝血活酶时间可能延长。
脑脊液检查可见淋巴细胞增多（5~50×10-6/L），伴蛋白增高。单核细胞可见，但噬血细胞少见。有时即使有脑炎表现，脑脊液也可正常。
影象学检查，肺部X线常可见中度间质浸润。MR和CT可发现脑部病变，代表炎症或肿髓鞘。也可发现出血、萎缩和脑水肿。
iAHS实验室检查与FHL类似，但应做病毒学或其他感染因子的检测。血清铁蛋白有时可超过100000 ng/ml。
4 病理、病理生理和免疫学
hLH的主要组织学所见是在网状内皮系统里呈混合的淋巴组织细胞堆积。组织细胞呈现活化，确诊时有阳性噬血细胞者约占75％。被吞噬细胞主要为红细胞，偶见血小析和白细胞。最易受累的器官为脾、肝、淋巴结、骨髓和CNS[8]。组织学和细胞学所见均无特异性，诊断必须依赖临床和实验室结果的综合考虑。骨髓内未发现噬血细胞不能排除HLH。少数病例骨髓中可见大的颗粒状淋巴细胞，胞体延长形如马尾或蝌蚪状，可能代表HLH的特殊类型[9]。
多数小儿FHL的早期阶段，骨髓呈中度增生，缺乏任何典型特点，噬血细胞并不常见，与临床表现的严重性不相平行。晚期可见细胞减少，易误诊为再生障碍性贫血或骨髓低增生性疾病。
脾脏呈红髓扩张伴大量单核细胞浸润，可见非常活跃的噬血细胞。淋巴结内特别在T细胞区内可见组织细胞堆积，淋巴窦受累和扩张，在T区常见噬血细胞，滤泡减少和缩小，有时缺如。多数病人淋巴结中淋巴细胞减少。
在肝门胆管区可发现大量淋巴细胞和少数组织细胞浸润，这种组织学所见类似于成人的慢性活动性肝炎，婴儿见此改变，有力地支持FHL诊断。
多数病例可见CNS外观水肿，进展型病例可见组织的软化和破坏。镜下所见脑膜有淋巴细胞和巨噬细胞浸润或广泛性组织浸润和多病灶坏死，软脑膜最常见噬血细胞增多。
hLH的免疫系统紊乱表现了T细胞功能缺陷，T细胞和单核细胞活性增强，高细胞因子血症和选择性细胞毒活性缺乏。NK细胞和T细胞细胞毒活性减低或缺乏，以FHL患儿减低明显且持续时间长，而缃发性HLH病人仅在起病时减低，晚期则恢复正常，原因可能与基因缺陷有关[10]。
高细胞因子血症是构成HLH病理生理的重要内容之一。常见有下列细胞因子增高：IL－1受体拮抗因子[11]、可溶性IL－2受体（sIL－2r）、IL－6[12]、γ干扰素（INF－γ）、肿瘤坏死因子（TNF）和新蝶呤（neopterin）。FHL的临床和实验室发现与炎症性细胞因子所诱发的生物学变化极其相似。见于FHL的高三酸甘油脂血症和脂蛋白酯酶受抑实际上是脂多糖类扩发以后净化TNF的关键。骨髓的衰竭状态也很可能是由于细胞因子作用的结果。由于病人循环中INF－γ和sIL－2r也有增高，淋巴细胞也可能在病理生理中起重要作用。可以认为T淋巴细胞的调节功能减弱可能是HLH的主要原因。Kaneko等[13]对9例HLH做了外周血核型检查，其中6例有异常克隆细胞的病人均因病情进展而死亡，提示本病包括恶性因素。
5 诊断和鉴别诊断
由于缺乏特异性实验室诊断方法，诊断HLH有时非常困难[2]，因而误诊和漏诊者多。有人估计约一半FHL病人未能确诊。为方便诊断，特建立以上指导原则。
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（1）临床标准
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