第二节应激时的神经内分泌反应

第二节　应激时的神经内分泌反应

　　当机体受到强烈剌激时，就会出现以交感神经兴奋、儿茶酚胺分泌增多和下丘脑、垂体-肾上腺皮质分泌增多为主的一系列神经内分泌反应，以适应强烈剌激，提高机体抗病的能力。因此，应激时的神经内分泌反应，是疾病时全身性非特异反应的生理学基础（表8－1）。

表8－1　应激时激素和神经递质的变化

激素和神经递质变化

激素和递质 分泌增多

分泌受抑制 儿茶酚胺（肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺）

促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）

促肾上腺皮质激素（ACTH）

糖皮质激素（肾上腺）

β－内啡肽、生长素、催乳素

胰高血糖素

抗利尿激素

肾素、血管紧张素、醛固酮

组织激素：前列腺素、血栓素、激肽

细胞因子：白细胞介素-1

胰岛素

　　一、交感神经-肾上腺髓质反应

　　应激时，血浆肾上腺素、去甲肾上腺素和多巴胺的浓度迅速增高。至于这些激素的浓度何时恢复正常，则在不同的应激，情况也各不相同。例如，运动员在比赛结束后一个多小时血浆儿茶酚胺已恢复正常。但大面积烧伤后半个多月，病人尿中儿茶酚胺的排出量仍达正常人的7～8倍。

　　应激时，交感神经-肾上腺髓质反应既有防御意义又有对机体不利方面。

　　1.防御意义主要表现在以下五方面。

　　（1）心率加快、心收缩力加强、外周总阻力增加：有利于提高心脏每搏和每分钟输出量，提高血压。

　　（2）血液的重分布：交感-肾上腺髓质系统兴奋时，皮肤、腹腔内脏；肾等的血管收缩，脑血管口径无明显变化，冠状血管反而扩张，骨骼肌的血管也扩张（参阅休克章），从而保证了心、脑和骨骼肌的血液供应，这对于调节和维持各器官的功能，保证骨骼肌在应付紧急情况时的加强活动，有很重要的意义。

　　（3）支气管舒张：有利于改善肺泡通气，向血液提供更多的氧。

　　（4）促进糖原分解，升高血糖；促进脂肪分解，使血浆中游离脂肪酸增加，从而保证了应激时机体对能量需求的增加。

　　（5）儿茶酚胺对许多激素的分泌有促进作用（表8－2）。儿茶酚胺分泌增多是引起应激时多种激素变化的重要原因。

表8-2 儿茶酚胺对激素分泌的作用

激素

作用

受体 ACTH

促进 β、α（？） 胰高血糖素

促进 β、α（？） 胰岛素

促进 α 生长素

促进 α 甲状腺素

促进 β 甲状旁腺素

促进 β 降钙素

促进 β 肾素

促进 β 促红细胞生成素

促进 β 胃泌素

促进 β

　　2.对机体不利方面

　　⑴外周小血管收缩，微循环灌流量少，导致组织缺血。

　　⑵儿茶酚胺促使血小板聚集，小血管内的血小板聚集可引起组织缺血。

　　⑶过多的能量消耗。

　　⑷增加心肌的耗氧量。

　　应激一般主要引起交感神经的兴奋，但有时也可引起副交感神经兴奋占优势。例如，突然的情绪剌激，有时可引起人的心率减慢和血压下降就是一个例子。

　　二、肾上腺糖皮质激素反应

　　1.应激时糖皮质激素分泌增加 应激时几乎无例外地出现血浆糖皮质激素（glucocorticoid,GC）的浓度升高。反应迅速，升高的幅度大。例如，大面积烧伤休克期病人，血浆皮质醇（hydrocortison或cortisol）含量可高达正常的3～5倍[952～1600nmol/L（34.5～58.0μg/dl）]，正常血浆含量为69～276nmol/L（2.5～10μg/dl）。同时，肾上腺皮质细胞的类脂质和维生素C含量减少；肾上腺肥大；外周血液嗜曙红性粒细胞计数减少；尿中17-羟类固醇排出量增加。后二者，再加上上述的血浆皮质醇浓度已下降到近于正常；如术后有并发症，则血浆皮质醇持续升高（图8－1）。大面积烧伤病人，血浆皮质醇维持于高水平的时间可长达2～3个月。死亡病例，在濒死期血浆皮质醇又极度升高。

图8－1① 5例　手术后并发症的病人
手术前后血浆皮质醇度的浓度

图8－2② 1例手术后并发肺炎的病
 手术前后血浆皮质醇的浓度

（引自Gill GV, et al Brit J Surg 62:441,1975）

　　2.应激时糖皮质激素分泌调节应激时糖皮质激素的分泌加强是通过下丘脑-垂体前叶-肾上腺皮质相互作用而实现的。下丘脑分泌的促肾上腺皮质激素释放因子（corticotropin releasing factor, CRF）通过垂体门脉循环进入垂体前叶，刺激ACTH的释放，后者作用于肾上腺皮质，促进皮质醇的分泌，皮质醇的分泌反过来又抑制CRF和ACTH的释放，即负反馈调节机制。下丘脑受大脑各部的控制，上面主要接受来自边缘系统的纤维，下面主要受脑干网状结构的影响。来自边缘系统杏仁核的纤维调节情绪应缴反应，例如、愤怒、恐惧、忧虑等应激原均通过此通道显著地增加ACTH分泌。而创伤、剧烈湿度变化等应激原则可通过外周感受器传入冲动，引起脑干网状结构的上行激动系统的兴奋，从而引起下丘脑的兴奋，激发ACTH的释放（图8－2）。

图8－2　应激时糖皮质激素分泌的调节

（引自扬钢，1980）

　　3.应激时糖皮质激素分泌增多的生理意义GC分泌增多是应激最重要的一个反应，对机体的抗有害剌激起着极为重要的作用。动物实验表明，去除肾上腺后，动物可以在适宜条件下生存，但如受到强烈剌激，则容易衰竭、死亡。如给摘除肾上腺的动物注射糖皮质激素，则可使动物恢复抗损害的能力。大量的临床观察也证明，肾上腺皮质功能的过低病人，对应激原的抵抗力明显降低。应激时GC分泌增高，提高机体对剌激的抵抗力的机制还不完全清楚，已经知道的有以下四方面：

　　（1）糖皮质激素有促进蛋白质分解和糖异生作用，从而可以补充肝糖原的储备；GC还能抑制组织对葡萄糖的利用，从而提高血糖水平。

　　（2）糖皮质激素可提高心血管对儿茶酚胺的敏感性。肾上腺皮质功能不足时，血管平滑肌对去甲肾上腺素变得极不敏感，因而易发生血压下降，循环衰竭。

　　（3）已经证明，药理浓度的糖皮质激素具有稳定溶酶体膜，防止或减少溶酶本酶外漏的作用。由此可避免或减轻水解酶对细胞及其它方面的损害。但应激时糖皮质激素浓度是否有此作用，尚待有探讨。

　　（4）抑制化学介质的生成、释放和激活。生理浓度的糖皮质激素对许多化学介质的生成、释放和激活具有抑制作用。，例如，前列腺素（PGs）、白三烯（LTs）、血栓素（Tx）、缓激肽、5-羟色胺、纤溶酶原激活物、胶原酶和淋巴因子等。GC与细胞内GC受体结合后，能诱导分子量为40～50kD的蛋白质，称为巨皮质素（macrocortin）或脂调蛋白（lipomodulin）。它具有抑制磷脂酶A₂活性的作用，因此可以减少花生四烯酸的释放，从而减少了PGs、LTs和Tx的生成。由于应激时些化学介质的生成过多，而GC则可以抑制这些介质的产生，因而可以不发生过强的炎症、变态反应等。

　　三、其他激素反应

　　1.胰高血糖素应时胰高血糖素分泌增加。胰高血糖素促进糖原异性生和肝糖原分解，是引起应激性高血糖的重要激素。胰高血糖素分泌增加的主要原因可能是交感神经兴奋和儿茶酚胺在血中浓度的升高。

　　2.生长激素应激时生长激素分泌增多。交感神经过α受体可剌激生长激素的分泌。生长激素的作用是：促进脂肪的分解和动员；又能促进甘油、丙酮酸合成为葡萄糖，抑制组织对葡萄糖的利用，因而具有升高血糖的作用；生长激素还能促进氨基酸合成蛋白质，在这一点上它可以对抗皮质醇促进蛋白质分解的作用，因而对组织有保护作用。

　　3.胰岛素应激时，血浆胰岛素含量偏低，这是由于交感神经兴奋，血浆中儿茶酚胺升高所致。尽管应激性高血糖和胰高血糖素水平升高都可剌激胰岛素分泌，但应激时胰岛素分泌减少。

　　4.醛固酮应激时血浆醛固酮水平常升高（图8－3）。这主要是由于交感－肾上腺髓质系统兴奋使肾血管收缩，因而肾素-血管紧张素-醛固酮被激活,此外,ACTH分泌的增多也可刺激醛固酮的分泌。

图8－3　烧伤后血浆醛固酮的改变

（每一根线为一个病例）

(引自Bane JW, et al:J Trauma14:605,1974)

　　5.抗利尿激素情绪紧张、运动、手术、胃肠牵拉、呕吐、缺氧、烧伤等应激原可引起抗利尿激素（ADH）分泌释放增加，使尿量减少。但有些应激原如吸入乙醚或加速度运动不伴有ADH分泌增加。精神剌激在一定条件下，也可因抑制ADH分泌而引起多尿。ADH主要由下丘脑视上核的神经元分泌。剌激边缘系统的某些部位，如杏仁核、隔区和海马等。剌激中脑网状结构，可促进视上核合成和分泌ADH。疼痛、情绪紧张等可能通过这些途径使ADH分泌增加。

　　6.β-内啡肽许多应激原（手术、分娩、电剌激、注射内毒素、放血、脊髓损伤等）可引起人血浆β-内啡肽明显增多，可达正常的5～10倍。血浆β-内啡肽水平的升高程度与ACTH平行。β-内啡肽在应激中起重要的作用。β-内啡肽和ACTH是同一前体阿片样肽黑素皮质激素原（proopiomelanocortin）的衍生物。β-内啡肽和ACTH都在下丘脑CRF的剌激下分泌入血。β-内啡肽和ACTH都受血浆糖皮质激素的反馈调节。向人输入β－内啡肽可降低血中ACTH和皮质醇的水平，而输入阿片受体拮抗药纳络酮（naloxone）则能使血中ACTH、β-促脂解激素（β-lipotropin,β-内啡肽的前体）和皮质醇的水平升高，提示β-内啡肽能调节ACTH的分泌，并且与ACTH一起经过短反馈或长反馈回路来抑制下丘脑CRF的分泌。β-内啡肽有很强的镇痛作用。应激镇痛（应激时痛阈值升高，称应激镇痛）可部分地为纳铬酮所取消，说明可能与β-内啡肽增多有关。