第三节毒理作用

第三节　毒理作用

　　前已述及神经性毒剂的生物学作用主要是抑制神经系统内的AchE，造成Ach大量蓄积，间接作用于受体以及神经性毒剂对受体的直接作用等。些作用主要发生在CNS、副交感神经节后纤维所支配的平滑肌、腺体和部分交感神经所支配的汗腺（M样作用）；植物神经节、肾上腺髓质和神经肌肉接头（N样作用）。因此，就其对受体的作用分为毒蕈碱样作用和烟碱样作用；中枢神经系统有M、N两种受体，故统称为中枢作用（表12-6）。

表12－6　神经性毒剂毒理作用及中毒症状和体征

毒理作用

作用部位

症状和体征

中枢作用

中枢神经系统
（先兴奋后抑制） 紧张不安、情绪激动、头痛头晕、疲倦思睡、记忆障碍、精神抑郁、运动失调、全身无力、惊厥昏迷、反射消失、呼吸抑制

毒蕈碱样作用

副交感神经 　 腺体（分泌增加）：唾液腺、泪腺、鼻、支气管、胃肠道腺体 流涎、流泪、流涕、支气管分泌物增多、肺内干、湿啰音、咯痰

平滑肌（收缩）：

瞳孔括约肌

瞳孔缩小

睫状肌

眼痛、视力模糊

支气管

胸紧、胸痛、咳嗽、气急、呼吸困难

胃肠道 恶心呕吐、腹痛腹泻、肠鸣亢进、大便失禁

膀胱逼尿肌

尿频

膀胱括约肌（松弛）

小便失禁

心血管（迷走兴奋）

心动徐缓、血压下降

交感神经

汗腺

出汗

烟碱样作用

交感神经节
肾上腺髓质

（兴奋）

皮肤苍白、心动过速、血压升高

神经肌肉接头
（先兴奋、后抑制） 肌颤、肌束缩、肌无力、肌麻痹、呼吸肌肉麻痹、呼吸困难

　　一、中枢神经系统

　　神经性毒剂是脂溶性很强的化合物，极易透过血脑屏障，高浓度吸入中毒，能兴奋大脑许多部位，脑电图出现癫痫波，同时出现惊厥。较长时期的惊厥可破坏大脑各部位功能的平衡和协调，活存动物可观察到因脑损伤引起的行为改变。

　　惊厥时，脑细胞和全身肌肉要消耗大量能量、妨碍呼吸动作、加重脑组织缺血和缺氧、增加呼吸和循环负担，进而转为抑制。大脑皮层和皮层下结构含有大量M受体，因此神经性毒剂的上述兴奋作用能被中枢作用较强的抗胆碱能药物：苯那辛或东莨菪碱所对抗；阿托品对抗作用较差；安定类药物能明显控制癫痫波和惊厥。

　　神经性毒剂由椎动脉注入，到达延脑、桥脑部位，可引起吸气中枢发放短暂增加，呼吸加深加快，随后吸气中枢细胞很快转为抑制，吸气节律紊乱、减慢以至消失。吸气中枢节律性发放冲动需有一定的血压水平，当血压降至6.665～7.999kPa（50～60mmHg）以下时，呼吸中枢停止活动。吸气中枢完全抑制时，如用人工呼吸维持生命，中枢冲动会恢复发放，肺通气可恢复。因此对严重中毒者维持呼吸循环功能十分重要。阿托品类抗胆碱能药物能有效地对抗神经性毒剂引起的呼吸中枢抑制，表明呼吸中枢有M-AchR存在。

　　神经性毒剂对循环中枢的作用较为次要，毒剂脑室灌流或经小脑延髓池或椎动脉注入，作用于延脑心血中枢时，出现心率减慢、血压下降。此时切断迷走神经和脊髓，则心率和血压均可恢复。猫椎动脉注入微量梭曼，引起血压和心率明显下降，再由椎动脉注入美加明（N拮抗剂），心率很快恢复，但血压不回升；注入阿托品，血压明显恢复。表明梭曼对延脑心血管中枢既有M样作用，又有N样作用，且可分别为M和N拮抗剂所对抗，从而证明延脑心血管中枢有M和N受体存在。

　　二、呼吸系统

　　神经性毒剂急性中毒常死于呼吸衰竭，影响因素有四：

　　（一）呼吸中枢抑制

　　呼吸中枢对神经性毒剂比较敏感。小剂量兴奋呼吸中枢，大剂量引起呼吸衰竭。因呼吸衰竭造成的缺氧和窒息是神经性毒剂急性中毒死亡的主要原因。毒剂对呼吸中枢既有间接作用，也有直接作用。例如毒剂对延脑酶活性的抑制程度与毒剂对呼吸中枢的作用强度有一定的依赖关系。但也有实验表明呼吸中枢的功能并不完全依赖于酶活性，如一次大剂量梭曼中毒后，延脑酶活性几乎全部丧失，但仍有膈神经发放。

　　（二）呼吸肌麻痹

　　神经性毒剂可使神经肌肉接头传导阻滞、肌肉收缩无力和麻痹。呼吸肌麻痹先由膈肌开始，然后有肋间肌、胸壁肌和腹壁肌。原因是早期Ach引起受体持久性去极化，后期引起AchR敏感性降低。及时使用肟类重活化剂恢复AchE活性，即可解除毒剂引起的肌麻痹。肟类重活化剂还有生理对抗作用。五烃季铵、六烃季铵也有对抗神经性毒剂在接头的作用。循环功能的维持、机体供氧的充足，可提高膈肌对毒剂的耐受量，并易于使麻痹的膈肌重新恢复。

　　（三）支气管分泌物增多、阻力增加

　　神经性毒剂引起鼻粘膜腺、支气管腺分泌增加，以致呼吸道通气受阻，加重呼吸困难。严重中毒时从口、鼻流出大量分泌物。此作用可被阿托品所取消。

　　（四）支气管平滑肌痉挛

　　支气管平滑肌收缩痉挛使肺通气量减少，增加呼吸阻力，加重呼吸负担，阿托品可对抗此作用。

　　三、循环系统

　　毒剂引起的循环衰竭可能继发于呼吸衰竭，循环系统的功能状态（衰竭）转而又可影响呼吸。

　　毒剂对心脏、心血管中枢和外周血管均有作用，而最重要的是毒剂对心脏的间接作用，因而损害心脏传导系统和心肌细胞，出现窦性心搏过缓，窦性停搏。严重时出现房室和室内传导阻滞，从而导致心律紊乱、心收缩力减弱和心输出量减少以致血压明显下降。因此，心脏功能障碍在循环衰竭中占有重要位置。阿托品能很快使心率、心律及心收缩力恢复正常、血压回升和血液增加；神经节阻断药六烃季铵能暂时地、部分地减轻毒剂引起的心搏徐缓。因此毒剂引起的心功能障碍主要归因于Ach的毒蕈碱样作用。其次，也有部分副交感神经节的烟碱样作用。

　　毒剂对周围循环的作用比较复杂。在毒剂引起心率减慢、血压下降的同时，代偿性地引起外周血管收缩和阻力增加；毒剂的烟碱样作用使交感神经节兴奋和肾上腺髓质释放拟交感物质，使心率加速、血管收缩、血压升高。但在心脏严重受损时，血管阻力增加，反而加重心脏负担，促发心力衰竭。另外，毒剂也可引起外周血管扩张，成为血压下降的另一个原因。

　　毒剂对心血管中枢的作用表现为心搏过缓和血压下降，阿托品可以对抗此作用。在循环衰竭方面中枢作用居次要地位。

　　四、消化系统

　　毒剂的毒蕈碱样作用可使胃肠道分泌增加，平滑肌收缩以致腹部痉挛，胃肠蠕动增强、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、里急后重、大便失禁等。阿托品、肟类重活化剂和神经节阻断剂均可对抗上述症状。

　　五、眼

　　眼对神经性毒剂十分敏感。接触毒剂时，虹膜括约肌迅即收缩，瞳孔有时缩小呈针尖状。两侧瞳孔有时可大小不等；睫状肌收缩，悬韧带松弛，晶体变厚，头痛、近视和视觉模糊等。

　　其它途径吸收也可引起缩瞳反应，缩小的程度不等，同时有视觉模糊。

　　阿托品可消除上述反应。

　　六、神经肌肉接头

　　神经性毒剂对神经肌肉接头作用主要表现为神经肌肉接头传导阻滞，轻则肌肉收缩无力，重则麻痹。

　　突触信息的传递是通过化学递和电变化来协同完成的，一传递过程可描述如下：神经冲动（神经动作电位）→神经末梢兴奋→神经末梢突触小囊泡释放Ach至突触间隙→与接头终板区突触后膜受体结合→突触后膜兴奋（产生终极电位）→肌细胞膜兴奋（产生肌细胞动作电位）→肌肉收缩。突触后膜的AchE被抑制后，Ach在突触部位相对过多。因而结合更多的受体，使突触后膜受体的作用增强并延长作用时间，终板电位加大加宽，以致使破坏终板去极化和动作电位的同步化。非同步的兴奋导致肌肉纤维性颤动（简称肌颤），表现为肌肉纤维快而微弱的不协调波动。当Ach在突触处持续作用时，终板电位延长，延长的终板电位能自动再兴奋神经末梢，冲动沿轴突分布传播开来又兴奋整个运动单位的肌肉纤维，导致一束束肌肉不规则的颤搐，叫束缩。随着AchE的充分抑制，突触后膜胆碱能受体对Ach的敏感性降低，以至不能继续接受Ach的作用，导致神经肌肉接头传导阻滞或肌肉麻痹。

　　肌颤是神经性毒剂中毒特有的症状,出现较早,肌颤一般自小肌群开始,如眼睑、颜面、舌肌等，有时可扩展至全身。

　　肟类重活化剂能对抗上述作用，其机理除重活化胆碱酯酶外，还有生理对抗作用。

　　七、病理形态学改变

　　神经性毒剂急性中毒早期死亡者病理形态改变不明显。晚期死亡者多与窒息死亡相似。主要表现为全身血液循环障碍、内脏器官血管扩张、充血和广泛性出血；神经系统和肝有细胞营养不良性改变和胃肠平滑肌痉挛；肺脏小支气管痉挛收缩、管腔狭窄、内有较多的分泌物。有机磷农药中毒有肺水肿，神经性毒剂是否会引起肺水肿未见报道。

　　实验发现，持续惊厥动物，中枢神经系统病变较严重，脑膜和脑实质充血、水肿和点状出血。死亡较早者有尼氏体溶解、空泡变性、皱缩、深染等；死亡较晚者，神经细胞有核浓缩、缺血性改变和结痂、坏死等不可逆性改变。大脑皮层、海马等缺血缺氧比较敏感的区域以及某些中间神经元的细胞病变常较严重。