第二节女性生殖

第二节　女性生殖

　　女性的主要生殖器官是卵巢，此还还有输卵管、子宫、阴道及外阴等附属性器官。卵巢的功能是产生卵子和分泌激素。

　　一、月经与排卵及激素调节

　　在青春期前，卵巢激素的分泌量虽然不大，但由于下丘脑GnRH神经元对卵巢激素反馈抑制作用的敏感性较高，而且GnRH神经元尚未发育成熟，所以GnRH的分泌很少，腺垂体FSH与LH分泌以及卵巢的功能也相应处于低水平状态。至青春期，下丘脑GnRH神经元发育成熟，对卵巢激素的反馈抑制作用的敏感性也明显降低，GnRH的分泌增加，FSH和LH分泌也之时差加，卵巢功能开始活跃，呈现周期性变化，表现为卵泡的生长发育、排卵与黄体形成，周而复始，在卵巢甾体激素周期性分泌的影响睛，子宫内膜发生周期性剥落，产生流血现象，称为月经（menstruation），所以女性生殖周期称为月经周期（menstrual cycle）。哺乳动物也有类似周期，称为动性周期。

　　卵巢与子宫的周期性变化，是在下丘脑-垂体-卵巢轴的调控下完成的。卵巢的周期性变化是月经周期形成的基础。习惯上将卵巢周期分为卵泡期与黄体期两个阶段。

　　（一）卵泡期

　　卵泡的生成发育从原始卵泡开始。人每次月经周期通常只有一个原始卵泡在激素的调控下发育成熟，原始卵泡经初级卵泡与次级卵泡期，最后发育为排卵前卵泡（成熟卵泡）。原始卵泡发育到初级卵泡的早期，不受垂体促性腺激素的控制，其发育取决于卵泡本身的内存因素。到初级卵泡发育晚期，颗粒细胞上出现了FSH受体，内膜细胞上出现了LH受体。到次级卵泡期，颗粒细胞上出现了FSH受体数量进一步增加，FSH在雌激素的协高作用下，诱导颗粒细胞出现LH受体，并随着卵泡发育成熟，颗粒细胞与内膜细胞上的LH受体不断增加。从初级卵泡发育阶段开始，卵泡接受垂体促性腺激素的控制，促使其发育成熟。

　　卵泡期开始时，血中雌激素与孕激素浓度均处于低水平，对垂体FSH与LH分泌的反馈抑制作用较弱，血中FSH表现逐渐增高的趋势，一二日后LH也有所增加。近年发现，卵泡液中存在促进FSH分泌的蛋白质，称为促FSH释放蛋白（FSH-releasing protein），可能对FSH的增加起一定的作用。生长发育的卵泡颗粒细胞上，除FSH受体增加外，还出现胰岛素样生长因子（IGF）及上皮生长因子（EGF）等与细胞增殖有关因子的受体，在FSH与各生长因子的作用下，颗粒细胞明显发育与分化，并产生芳香化酶，可将内膜产生并弥散转运至颗粒细胞的雄激素（主要为雄烯二酮）转变为雌激素。LH与内膜细胞上的LH受体结合，通过cAMP-蛋白激酶系统，使胆固醇转变为雄激素。内膜细胞产生雄激素，而在颗粒细胞转变为雌激素，称为雌激素分泌的双重细胞学说（图12-2）。

图12-2 雌激素分泌的双重细胞学说示意图

　　排卵前一周左右，卵泡分泌的雌激素明显增多，血中的浓度迅速上升，与此同时，血中FSH的水平有所下降，是因为：①雌激素选择地对FSH分泌产生抑制作用；②颗粒细胞产生的卵泡抑制素也对FSH分泌发挥抑制作用。值得指出的是FSH浓度暂时处于低水平，但雌激素浓度并不因此而减少，却反而持续增加，其原因是雌激素可加强内膜细胞的分化与生长，可使LH受体数量增加，从而加强合成雄激素及转变为雌激素的过程。

　　至排卵前一天左右，血中雌激素浓度达到顶峰，在其作用下，下丘脑增强GnRH分泌，GnRH经垂体门脉转运至腺垂体，刺激LH与FSH的分泌，以LH的分泌增加最为明显，形成LH高峰（LH surge）。若事先用抗激素血清处理动物，则LH峰不再出现。毁损恒河猴下丘视前区后，LH峰也消失。所以，LH峰是由雌激素高峰所诱导出现的，雌激素这种促进LH大量分泌的作用，称为雌激素的正反馈效应。

　　在LH峰出现之前，卵母细胞已基本发育成熟，但由于包围卵母细胞的颗粒细胞分泌一种卵母细胞成熟抑制因子（oocyte maturation inhibitor,OMI），使卵母细胞成熟分裂中断于前期。LH峰出现的瞬间，高浓度的LH立即抵消OMI的抑制作用，卵母细胞恢复中断了的成熟分裂。成熟卵泡向效巢表面突出，形成透明的卵泡小斑。LH在孕酮的配合下，使卵泡壁溶解酶（如纤溶酶与原酶等）活性增加，导致卵泡壁溶化和松懈。此外LH又可使卵泡分泌前列腺素，后者促使卵泡壁肌样细胞收缩，于是卵细胞与附着的透明带，放射冠从破裂的卵泡壁处被排出，定过程称为排卵(ovulation)。排出的卵子旋即被输卵管伞捕获被抑制，而注射外源LH或HCG（见后文）则能诱发排卵，可见LH峰是控制排卵发生的关键性因素。

　　在人类，每个月经周期起初有15-20个原始卵泡同时开始生长发育，但是通常只有1个卵泡发育成为优势卵泡，最后发育成熟并排卵，其它卵泡均先后退化并形成闭锁卵泡，其原因尚不十分清楚。

　　在卵泡期中，子宫内膜也发生相应的变化，主要表现为内膜增厚，腺体增多并变长，此期长为增生期。

　　（二）黄体期（排卵后期）

　　卵细胞排出后残余的卵泡壁内陷，血管破裂，血液进入腔内凝固，形成血体。血液被吸收后，大量新生血管长入，血体转变为一个血管丰富的内分泌腺细胞团，外观呈黄色，故称为黄体（corpus luteum）。在LH作用下，颗粒细胞与内膜细胞分别转化为粒黄体细胞与膜黄体细胞。LH通过cAMP-蛋白激酶系统，促使黄体细胞分泌大量的孕激素与雌激素，血中孕酮与雌二醇浓度因而明显升高。在月经期中，雌激素发生二次升高，第一次升高发生在卵泡期，第二次升高发生在黄体期，但第二次升高的程度稍低于第一次。在黄体期，料主水平的雌激素有增加黄体细胞上LH受体的作用，故有利于LH促进孕酮的合成，使孕酮维持于高水平。孕酮和雌激素浓度增加，将使下丘脑与腺垂体受到抑制， GnRh 释放减少。FSH与 LH在血中浓度相应下降。

　　在黄体期，子宫内膜在雌激素作用的基础上又接受孕激素的刺激，内膜细胞体积增大，糖原含量增加腺管由直变弯，分泌含糖原的粘液，故称分泌期。在子宫的分泌期，一切为妊娠作好准备，“迎接”受精卵子。若不受孕，黄体的寿命为12-15天，黄体即退化，血中孕激素与雌激素浓度明显下降，子宫内膜血管发生痉挛性收缩，随后出现子宫内膜脱落与流血，出现月经。雌激素与孕激素分泌减少，使腺垂体FSH与LH的分泌又开始增加，重复另一周期。如怀孕，胎盘分泌绒毛膜促性腺激素（CG），使黄体功能继续维持一定时间，适应妊娠的需要。（图12-3）。

图12-3 月经周期血中FSH、LH、E₂及P含量的变化

E₂：雌二醇 P：孕酮

　　二、卵巢的内分泌功能

　　卵巢分泌的雌激素主要为雌二醇（estradiol,E₂），孕激素主要为孕酮(progesterone,P)。此外，卵巢还分泌少量的雄激素。雌二醇是C-18类固醇激素，孕酮是C-21类固醇激素。

　　血中70%雌二醇与SHBG结合，25%与血浆白蛋白结合，其余为游离型；孕酮在血中约有48%与CBG结合，约有50%与血浆白蛋白结合，其余为游离型，雌二醇和孕酮主要在肝降解，雌三醇是雌二醇主要代谢产物，而孕二醇是孕酮的主要降解产物。这些代谢产物与葡萄糖醛酸或硫酸结合，随尿排出体外。

　　下面简述雌激素和孕激素的生理作用。

　　（一）雌激素

　　雌激素主要的作用是促进女性生死器官的发主育和副性征的出现，并维持在正常状态。此外，雌激素对代谢也有明显的影响

　　1．对生殖器官的作用 雌激素与卵巢、输卵管、子宫以及阴道粘膜上靶细胞受体结合，引起细胞DNA、RNA和蛋白质合成增加，促进细胞分裂与生长，从而使上述这些靶器官生长发育，并维持其正常功能。如在青春期前雌激素过少，则生殖器官不能正常发育；雌激素过多，则会出现早熟现象。

　　（1） 卵巢：雌激素除了通过反馈调节经下丘脑-垂全间接影响卵巢活动外，对 卵巢 也有直接作用。实验证明，卵巢组织培养时，雌激素可加速其生长，雌激素可协同FSH促进卵泡发育。FSH在雌激素的协同下，诱发并增加卵泡上LH受体，从而使卵泡对LH的敏感性增加。可见，排卵前的雌激素高峰一方面通过正反馈诱导LH峰的出现；另一方面协同FSH使卵泡上的LH受体增加，有利于LH与期受体结合，并诱发排卵。因此，雌激素是卵泡发育成熟并抑卵不可缺少的调节因素。

　　（2）输卵管：雌激素促进输卵管上皮细胞增生，分泌细胞、纤毛细胞与平滑肌细胞活动增强促进输卵管运动，有利于精子与卵子的运行。

　　（3）子宫：雌激素促进子宫发育，内膜发生增生期的变化。雌激素也促进子宫肌的增生，使肌细胞内肌纤蛋白和肌凝蛋白的含量增加。在雌激素的作用下，子宫肌的兴奋性增高，提高子宫肌对催产素的敏感性。

　　在雌激素的作用下，子宫颈分泌大量清亮、稀薄的粘液，其中的粘蛋白沿宫纵行排列，有利于精子穿行。

　　（4）阴道：雌激素可使阴道粘膜基底细胞分裂周期缩短，上皮细胞增生，糖原含量增加，表浅细胞角化，粘膜增厚并出现皱折。糖原分解使阴道呈酸性（pH4-5），利于阴道乳酸菌的生长，从而排斥其它微生物的繁殖，所以雌激素能增强阴道的抵抗力，随着人月经周期与动物动性周期的变化，阴道涂片所显示的粘膜脱落上皮细胞类型，也出现周期性变化。在雌激素的作用下，涂片以表浅细胞为主，雌激素水平愈高，则表浅细胞的角化程度愈明显。

　　2．对乳腺和副性征的影响 雌激素刺激乳腺导管和结缔组织增生，促进乳腺发育，并使全身脂肪和毛发分布具有女性特征，音调较主，骨盆宽大，臀部肥厚。

　　3．对代谢的作用 雌激素对代放的作用比较广泛，主要有：①雌激素刺激成骨细胞的活动，而抑制破骨细胞的活动，加速骨的生长，促进钙盐沉积，并能促进骨骺软骨的愈合，因而在青春期早期女孩的生长较男孩为快，而最终身高反而较矮；②雌激素可降低血浆胆固醇与β脂蛋白含量，并促进肝全盛一些特殊的蛋白质，如纤维蛋白原、CBG和TBG等；③雌激素可使体液向组织间隙转移，由于血容量减少而引起醛固酮分泌，促进肾小管对水和钠的重吸收，从而导致水、钠潴留。

　　（二）孕激素

　　孕激素主要作用于子宫内膜和子宫肌，适应孕卵着床和维持妊娠。由于孕酮受体含量受雌激素调节，因此孕酮的绝大部分作用都必须在雌激素作用的基础上才能发挥。

　　1．子宫孕酮促使在雌激素作用下增生的子宫内膜进一步增厚，并发生分泌期的变化，有利于孕卵着床在子宫腔的生存和着床。着床后，孕酮促进子宫基质细胞转化为蜕膜细胞。蜕膜细胞体积较大，胞浆富含糖原颗粒，为胚泡提供丰富的营养物质。另外，孕酮能使一些实验动物的子宫肌细胞膜发生超极化，对刺激的阈值升高，兴奋性降低，并使子宫肌对催产素的敏感性降低，防止子宫收缩，保持胚胎生长的环境，并可抑制母体的免疫排斥反应，因而不致将孕体排出子宫。

　　孕酮使宫颈粘液减少而变稠，粘蛋白分子弯曲，交织成网，使精子难以通过。

　　2．乳腺在雌激素作用的基础上，孕激素主要促进乳腺腺泡发育，并在妊娠后为泌乳作用好准备。

　　3．产热作用女性基础体温在排卵前先出现短暂降低，而在排卵后升高0.5℃左右，并在黄体期一直维持在此水平上，临床上常将这一基础体温的双相变化，作为判定排卵的标志之一。妇女在绝经或卵巢摘除后，这种双相的体温变化消失，如果注射孕酮则可引起基础体温长高，因此认为基础体温的升高与孕酮有关。

　　（三）雄激素 女子体内有少量的雄激素，是由卵泡内膜细胞和肾上腺皮质网状带细胞产竹。适量的雄激素配合雌激素可刺激阴毛及腋毛的生长，女子雄激素过多时，可引起男性化与多毛症。雄激素能增强女子的性欲，维持性快感，这可能由于它促进阴蒂的发育并提高其敏感性，或是由于它对中枢神经系统的作用。

　　三、妊娠

　　妊娠是新个体产生的过程，包括受精、着床、妊娠的维持、胎儿的生长以及分娩。

　　（一）受精

　　精子与卵子在输卵管壶腹部相遇而受精，精子与卵子相融合时称为受精卵。每一个精子和卵子各含23个染色体，受精卵则含有23对染色体。因此具有父母双方的遗传特性。

　　射入阴道的精子进入输卵管与卵子相遇的过程比较复杂。精子有运动不完全依靠本身的运动，宫颈、子宫和输卵管对精子的运动都起到一定的作用。精液射入阴道后穹窿后，很快（约1min）就变成胶冻样物质，使精液不易流出体外，并有暂进保持精子免受酸性阴道液的破坏作用。但是，阴道内的精子绝大部分被阴道内的酶杀伤失去活力，存活的精子随后又遇到宫颈粘液的拦截。月经中期在雌激素的作用下，宫颈粘液清亮、稀薄，其中的粘液蛋白纵行排列成行，有利于精子的穿行，而黄体期的孕激素的作用下，宫颈粘液变得粘稠，粘液蛋白卷曲，交织成网，使精子能以通过。总之，宫颈作为精子在女生生殖道内要通过的第一个关口，它在排卵时，为精子的穿行提供了最优越的条件。一部分精子靠本身的运动及射精后引起的子宫收缩，进入子宫腔内。精液中含有很高浓度的前列腺素，可刺激子宫发生收缩，收缩后的松驰造成宫腔内负压，可把精子吸入宫腔。精子进入输卵管后，在其中的运行主要受输卵管蠕动的影响。月经中期在雌激素的作用下，输卵管的蠕动由子宫向卵巢方向移行，推动精子由峡部运动至壶腹部。黄体期分泌的大量孕酮能抑制输卵管的蠕动。一次射精虽能排出数以亿计的精子，但最后能到达受精部位的只有15-15个精子，到达的时间约在性交后30-90min。精子在女性生殖道内的受精能力大约只能保持48h。

　　大多数哺乳动物和人类，精子必须在雌性生殖道内停留一段时间，方能获得使卵子受精的能力，称为精子获能（capacitation）。精子经过在附睾中的发育，已经具备了受精能力，但在附睾与精浆中存在去获能因子。它使精子的受精能力受到了抑制。当精子进入雌性生殖道内后，能解除去获能因子对精子的抑制，从而使其恢复受精能力。获能的主要场所是子宫，其次是输卵管，宫颈也可能有使精子获能的作用。

　　精子与卵子在输卵管壶腹部相遇后尚不能立即结合，顶体外膜与精子头部的细胞膜首先融合，继之破裂，形成许多小孔，释放出顶体膜，以溶解卵子外围的放射冠及透明带，这一过程称为顶体反应。顶体酶包含多种蛋白水解酶，如放射冠穿透酶可使放射冠的颗粒细胞松解，脱离卵细胞外围。颗粒细胞脱落后，在透明带周围仍残存一层放射冠基质，可在透明质酸酶的作用下，这些基质被水解，使透明带暴露出来。透明带为糖蛋白，在顶体蛋白酶的作用下，使透明带发生部分水解，促进精子能突破透明带的一个局限区到达并进入卵细胞内，在一个精子穿越透明带后，精子与卵细胞接触，激发卵细胞发生反应，主要是位于卵细胞周边部的皮质颗粒包膜与卵细胞膜逐渐融合、破裂，并向卵周隙释放其内容物，有人认为，释放物作用于透明带，使其变质，或其种物质起封锁透明带的作用，使其他精子难以再穿越透明带进入卵细胞内。精子进入卵细胞后立即激发卵细胞完成第二次成熟分裂，并形成第二极体。进入卵细胞的精子，其尾部迅速退化，细胞核膨大形成雄性原核，随即与雌性原核融合，形成一个具有46染色体的受精卵。

　　受精卵在输卵管的蠕动和纤毛的作用下，逐渐运行至子宫腔。受精卵在运行途中，一面移动，一面进行细胞分裂，经胚球和桑椹期阶段，发育为胚泡（blastocyst）。在受精后第四五天，桑椹胚或早期胚泡进入子宫腔，桑椹胚在子宫腔内继续分裂变成胚泡。胚泡在子宫腔内停留2-3天，胚泡外面的透明带变薄，胚泡可以直接从子宫内膜分泌的液体中吸收营养。

　　（二）着床

　　着床是胚泡植入子宫内膜的过程，经过定位、粘着和穿透三个阶段。着床成功的关键在于胚泡与子宫内膜的同步发育与相互配合。胚泡的分化与到达子宫的时间必需与子宫内膜发育程度相一致。胚泡过早或过迟到达子宫腔，将使着床纺明显降低，甚至不能着床。在着床过程中，胚泡不断地发出信息，使母体能识别妊娠发生相应的变化。胚泡可产生多种激素和化学物质，如绒毛膜促性腺激素，它能刺激卵巢黄体转变为妊娠黄体，继续分泌妊娠需要的孕激素。近年发出，受精24h的的受精卵便可产生早孕因子（early pregnancy factor），它能抑制母体淋巴细胞的功能，使胚泡免遭母体排斥。检测早孕因子可进行超早期妊娠诊断。

　　子宫仅在一个极短的关键时期内允许胚泡着床，此时期为子宫的敏感期或接受期。在此时期内，子宫内膜受到雌激素与孕激素的协同作用，可能分泌某些物质，激活胚泡着床。引起子宫内膜着床反应的机制尚不十分清楚，可能与胚泡子宫内膜产生某种激肽，释放组胺，或与胚泡分泌的蛋白水解酶和产生的CO₂有关。胚泡产生的CO₂扩散到子宫内膜，再进入子宫的微血管，在胚泡附近形成一个CO₂梯度场。CO₂可使滋养层细胞和子宫内膜上皮细胞表面的粘蛋白粘性增高，在着床时有胚泡粘着并植入，此外，CO₂还能刺激子宫内膜的基质发生蜕膜反应。

　　（三）妊娠的维持及激素调节

　　正常妊娠的维持有赖于垂体、卵巢和胎盘分泌的各种激素相互配合，在受精与着床之前，在腺垂体促性腺激素的控制下，卵巢黄体分泌大量的孕激素与雌激素，导致子宫内膜发生分泌期的变化，以适应妊娠的需要。如未受孕，黄体按时退缩，妥激素与雌激素分泌减少，引起子宫内膜剥脱流血；如果受孕，在受精后第六天左右，胚泡滋养层细胞便开始分泌绒毛膜促性腺激素，以的逐渐增多，刺激卵巢黄体变为妊娠黄体，继续分泌孕激素和雌激素。胎盘形成后，胎盘成为妊娠期一个重要的内分泌器官，大量分泌蛋白质激素、肽类激素和类固醇激素。

　　1．人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin, HCG） HCG是由胎盘绒毛组织的合体滋养层细胞分泌的一种糖蛋白激素，分子量为45000-50000。HCG分子由α亚单位与β亚单位组成。其α亚单位氨基酸的数量与序列几乎与LH相同，其β亚单位的氨基酸也有很大部分与LH相同，但在β亚单位的羧基端约有30个氨基酸是独特的。因此，HCG与LH的生物学作用与免疫特性基本相似。

　　卵子受精后第六天左右，胚泡形成滋养层细胞，开始分泌HCG，但其量甚少。妊娠早期形成绒毛组织后，由合体滋养层细胞分泌大量的HCG，而且分泌量增长很快，至妊娠8-10周，HCG的分泌达到高峰，随后下降，在妊娠20周左右降至较低水平，并一直维持至妊娠末。如无胎盘残留，于产后四天轿中HCG消失。在妊娠过程中，尿中HCG含量的动态变化与血液相似。因为HCG在妊娠早期即出现，所以检测母体血中或尿中的HCG，可作为诊断早孕的准确指标。

　　在早孕期，HCG刺激卵巢黄体转变成妊娠黄体，妊娠黄体的寿命只有10周左右，以后便发生退缩，与此同时胎盘分泌孕激素和雌激素，逐渐接替了妊娠黄体的作用。

　　2．其他蛋白质激素和肽类激素胎盘还可分泌人绒毛膜生长素、绒毛膜促甲状腺激素、促肾上腺皮质激素GnRH，以及β-内啡肽等。

　　人绒毛生长素（human chorionic somatomammotropin,HCS）为合体滋养层细胞分泌的单链多肽，含191个氨基酸残基，其中96%与人生长素相同，因此具有生长素的作用，可调节母体与胎儿的糖、脂肪与蛋白质代谢，促进胎儿生长。最初发现HC时，证明它对动物有很强的催乳作用，故命名为人胎盘催乳不比(human placental lactogen,HPL)。后来的研究证明，HPL对人几乎没有催乳作用，而主要是促进胎儿生长，因此在国际会议上将其定名为HCS。

　　3．类固醇激素胎盘本身不能独立产生类固醇激素，需要从母体或胎儿得到前身物质，再加工制成孕激素与雌激素。

　　（1）孕激素：由胎盘合体滋养层细胞分泌，胎盘不能将醋酸盐转变为胆固醇，而能将自母体进入胎盘的胆固醇变为孕烯醇酮，然后再转变为孕酮。胎儿肾上腺虽能合成孕烯醇酮，但由于缺乏3β-醇甾脱氢酶，故不能将孕烯醇酮转变为孕酮，而胎盘此种酶的活性很强，能把来自胎儿和母体的孕烯醇酮转变为孕酮。

　　在妊娠期间，母体血中孕酮浓度随着孕期的增长而稳步上升，在妊娠10周以后，由胎盘代替卵巢持续分泌孕酮，血中孕酮迅速增加，至妊娠足月时达高峰，平时浓度可达600nmol/L。

　　（2）雌激素：由母体和胎儿肾上腺产生的脱氢异雄酮硫酸盐，进入胎盘最后转变为雌酮和雌二醇，但生成量极少。胎盘分泌的雌激素主要为雌三醇，其合成的途径是，胎儿肾上腺的脱氢异雄硫酸盐先在胎儿肝中羟化，形成16α-痉脱氢异雄酮硫酸盐，然后随血液进入胎盘，在胎盘内脱去硫酸基，成为16α-羟脱氢异雄酮，再经芳香化酶的作用，转化为雌三醇。由此可见，雌三醇的生成是胎儿、胎盘共同参与制造的，故把两者称为胎儿-胎盘单位。检测母体血中雌三醇的含量多少，可用来判断胎儿是否存活。

　　（四）分娩与授乳

　　有关分娩与授乳的主要生理内容已在讨论催乳素与催产素时有所述及，不再重复。

（马青年）

　　参考资料

　　1．徐丰彦，张镜如主编 《人生生理学》 北京：人民卫生出版社，1989

　　2．王淑贞主编 《实用妇产科学》 北京 人民卫生出版社，1987

　　3．马青年，等，《实用男性学》 天津，天津科学技术出版社，1988

　　4．曹泳清，陈幼珍，《兔胚泡肽粘着作用的研究》 生殖医学杂志，1998；2：55

　　5.Eli YA et al.SmC/Insulin-like growth factor and granulosa cells.Endocrinology 1988;122:194-202

　　6.Conley AJ,Ford SP.Direct luteotrophic effect of oewtradiol-17β on pig corpora lutea.J Reprod Fert 1989;87:125-131