三、应激对免疫系统的影响

　　三、应激对免疫系统的影响

　　（一）经典的应激概念

　　各种伤害性刺激引起的一系列非特异的定型反应均可称为应激，表现为下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴系（HPa axis）及交感神经-肾上腺髓质系统的兴奋，并伴有众多组织和器官的功能变化。应激不仅取决于外界环境因素的变动，还肥个体心理因素的影响。

　　构成应激性刺激的内外环境因素，可分为躯体性为主的、以心理性为主的及混合型三类（表10-3）。

表10-3 应激时血浆中激素水平的变化趋势

　　注：部分引自徐仁宝（1991）

　　（二）应激对免疫系统的影响

　　十余年来，应激对免疫系统的影响倍受重视。动物实验及人体观察证实，应激对免疫的影响主要是抑制性。

　　（1）以电击作为痛性应激刺激，可降低大鼠淋巴细胞对PHA的增殖反应，一作用有明显的组织差异，如脾脏淋巴细胞较易对电击刺激发生适应。电击还可减弱脾脏中NK细胞活性，抑制Mφ生成H₂O₂。这些改变主要是由阿片样受体介导的。

　　（2）以2-脱氨葡萄糖（2DG）抑制细胞对葡萄糖的氧化和利用作为代谢性激模型，也获得类似结果。此应激反应可减少实验性自身免疫性疾病的发生率及其严重程度。

　　（3）实验动物的饲养条件，特别是每笼饲养动物只数等因素亦明显影响机体的免疫力，如使T细胞依赖性抗体生成减少，T细胞转化率降低。此种影响有种属差异和性别差异，所产生的影响为一过性，的主要影响Th细胞，IL-2的生成，且不依赖于肾上腺的的存在与完整。

　　（4）应激降低小鼠对HSV感染的免疫力，减少脾脏中细胞毒性淋巴细胞数目，增加小鼠实验性肿瘤的的转移率。

　　（5）人类外科手朴作为典型的应激刺激，可导致血浆中激素和细胞因子浓度的变化，如GH、T4及IL-2等降低，而GC及IL-6升高，这些变化可被PG合成阻断剂消炎痛所阻断，淋巴细胞对PHA的反应降低。儿童脑损伤后，血中淋巴细胞减少，以Th及Ts的减少为最明显，同时白细胞的吞噬能力下降，IgM降低而IgA含量上升。机体缺氧后，首先引起外周血淋巴细胞增多，CD16+细胞增加，NK细胞活性及受刺激后的活性均上升，随后伴有细胞数目的减少。

　　（6）心理因素对人免疫功能的影响较为显著。如观看外科手术电影构成被动应激，可降低淋巴细胞对ConA的反应，减弱B细胞对PWM刺激的增殖反应，但以进行紧张心算作为主动应激时，仅表现出淋巴细胞对ConA所致的增殖反应下降。孤独感强或易激惹等个性心理特征能明显影响分裂原对淋巴细胞的促增殖反应，同时IL-2R表达水平下降。考试压力及婚姻不和等情感性应激刺激常伴有血中抗HSV、抗EBV或抗巨细胞病毒的抗体滴度上升，CD4+细胞及NK细胞的百分比率及活性也相应降低，提示应激可能降低免疫力，使体内潜伏病毒激活。另外，精神疾患伴有免疫功能失调亦是公认的。

　　（7）心理性应激与许多人类疾病的发生和发展关系密切。如在回顾性或前瞻仰性调查研究中发现，儿童型糖尿病、Crohn's病、类风湿性关节炎、眼葡萄膜炎、Graves病及上呼吸道感染等疾病与各种心理应激事件有不同程度的关联。这些心理应激事件中，突出的有亲人去世、离婚和失业等生活变故。心理性应激也可能提高肿瘤发生率和转移率。

　　对应激的可控制或预见性能有效地改善或不出现应激反应。短期应激刺激呈现免疫抑制，而较长期应激则常引起免疫增强。如以声音为应激条件时，小鼠NK细胞活性、淋巴细胞对PHA等的增殖反应即是如此。温和急性的应激训练，可提高淋巴细胞转化水平。

　　（三）应激影响免疫功能的机理

　　各种应激引起免疫功能改变的机理较为复杂，举例如下。

　　（1）CRG-ACTH-GC轴系统的激活。

　　（2）交感-肾上腺髓质系统的激活。

　　（3）阿片肽类的参与如，β-END、M-ENK、L-ENK、Dynorphin等。

　　（4）GH、PRL、α-MSH分泌增加，LH、FSH、TSH（冷刺激除外）等分泌减少，α-MSH可对抗细胞因子激活HPA轴系的作用。

　　（5）IL-1、IL-6等的释放。

　　（6）垂体前叶生成的suppressin(暂译抑制素)，为63kDa的蛋白质，具有较强的免疫抑制效应，由ACTH、GH及PRL等刺激细胞生成，故可推测其为应激性激素，参与对免疫功能的抑制性调控。

　　（7）应激时血清中出现多种免疫抑制因子。如手术、烧伤、失血等均刺激机体生成多种血清免疫抑制因子，可抑制淋巴细胞生成IL-2与GC及PGE2等无关。非创作性应激也可引起血清中出现一种免疫抑制因子，其性质为耐热的6kDa的多肽，可抑制正常小鼠淋巴结淋巴细胞的增殖，该因子的生成需中枢神经系统的参与，但不涉及肾上腺素及β-END。

　　由于应激时众多神经内分泌功能变化，可以多重途径和水平改变机体的免疫力，特别是近年血清免疫抑制因子及腺垂体的suppressin的发现，将有助于阐明应激时神经免疫内分泌相互作用的变化规律及生理或病理意义。如应激时的免疫抑制可保护机体免受更严重的损伤，但另一方面却降低机体对病原体的抵抗力和免疫力，容易引起感染或肿瘤的发生。