第二节免疫抑制剂及免疫抑制疗法

第二节　免疫抑制剂及免疫抑制疗法

　　一、免疫抑制剂

　　发现的具有免疫抑制作用的药物主要有以下几类：

　　（一）化学制剂

　　用于免疫抑制治疗的化学制剂大部分来源于抗肿瘤物，主要有烷化剂和抗代谢药二大类。

　　1．烷化剂常用的烷化剂包括氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺等。它们的作用主要是破坏DNA的结构，从而阻断其复制，导致细胞死亡，因此处于增殖中的细胞对烷化剂比较敏感。T、B细胞被抗原活化后，进入增殖、分化阶段，对烷化剂的作用也较敏感，因此可以达到抑制免疫应答的作用，在烷化剂中，环磷酰胺的毒性较小，应用最广，它对B细胞有很强抑制作用，因此在适当剂量下可以明显抑制抗体的产生。T细胞的不同亚类对环磷酰胺的敏感性不同，TS细胞较敏感，TH细胞稍差。目前环磷酰胺主要用于器官移植和自身免疫病的治疗。

　　2．抗代谢药用于免疫抑制的抗代谢药主要有嘌呤和嘧啶的类似物，以及叶酸拮抗剂二大类。前者如硫唑嘌呤，主要通过于干扰DNA复制而起作用；后者有氨甲蝶呤等，主要通过干扰蛋白质合成起作用。硫唑嘌呤对淋巴细胞作用有较强的选择性抑制作用，因此在器官移植中应用较多。

　　（二）激素

　　许多激素都可以通过神经-内分泌-免疫网络参与免疫应答的调节。糖皮质激素具有明显的抗炎和免疫抑制作用，对单核-巨噬细胞、中性粒细胞、T、B细胞均有较强的抑制作用，因此在临床广泛应用于抗炎及各型超敏反应性疾病和治疗。在器官移植中，糖皮质激素也是常用的免疫抑制剂。

　　（三）真菌代谢产物

　　70年代后期起，陆续发现一些真菌的代谢产物具有选择性较好的强免疫抑制作用，主要有环孢素A和FK-506。它们的临床应用极大推动了器官移植的发展。

　　1．环孢素A（cyclosporinA,CsA） CsA是从真菌培养液中分离出来的只含11个氨基酸的环形多肽。对T细胞，尤其是TH细胞有较好的选择性抑制作用，而对其他的免疫细胞的抑制作用则相对较弱，因此在抗器官移植排斥中取得了很好的疗效；也用于自身免疫病的治疗，因此是一种具有很高临床使用价值的免疫抑制剂。目前已用人工合成的方法大量生产，取得重大社会、经济效益。CsA可通过多种途径抑制T细胞的功能，其作用机制较复杂，目前已有很多深入的研究，在此不再赘述。

　　2．FK-506 FK-506是80年代发现的一种大环丙酯抗生素，由土壤真菌产生。与CsA一样，FK-506也可选择性地作用于T细胞，且作用比CsA强10～200倍。FK-506与CsA合用具有明显的协同作用。目前FK-506已在临床器官移植中应用，取得了很好的效果。FK-506的作用机制也较复杂，目前发现它可明显抑制IL-2、IL-3、IFN-γ等细胞因子的产生；抑制IL-2受体的表达。

　　（四）中药及其有效成分

　　一些中药具有不同程度的免疫抑制作用。目前我国研究开发的雷公藤多甙是效果较为肯定的免疫抑制剂。实验研究证明，雷公藤多甙能明显抑制小鼠的细胞免疫和体液免疫功能，能延长皮肤、心、肾等移植物的存活时间，在骨髓移植中能降低GVHR的强度；在临床应用治疗肾炎、红斑狼疮、类风湿关节类等都取得明显疗效，且无明显毒副作用，因此是一种有前途的免疫抑制药。雷公藤制剂与其它免疫抑制剂联用可能会有更好的效果。其他一些中药如川芎、当归等也有报道可抑制免疫应答，但剂量关系很大，不同的剂量可有免疫增强和抑制二种作用，故临床应用效果难以肯定。

　　二、免疫抑制药物的适应症和副作用

　　免疫抑制药物大多具有明显的毒副作用，主要是骨髓抑制，肝、肾毒性等。CsA无明显骨髓抑制作用是其优点，但肝、肾毒性较大，长期使用病人不易承受。由于免疫抑制药物的作用是非特异的，所以可导致机体免疫功能的下降，病原微生物感染增加，长期应用可能提高肿瘤发病率。

　　由于已开发出了具有强力免疫抑制的药物，免疫抑制疗法在临床治疗上的重要性和效果，都远较免疫增强疗法令人印象深刻。目前，免疫抑制疗法主要应用于：

　　（一）抗移植排斥

　　器官移植的主要障碍是移植排斥。目前尚无有效的诱导免疫耐受的方法，因此免疫抑制药物的应用是器官移植成功的关键措施之一。免疫抑制药物在器官移植中应用详见第二十章。

　　（二）变态反应性疾病

　　机体对变原的免疫应答，可导致变态反应性疾病的发生。抑制免疫应答可以控制变态反应强度，缓解症状。临床上严重的Ⅰ型超敏反应发生时，用激素治疗可取得明显疗效。治疗变态反应一般不使用环磷酰胺，CsA等强力免疫抑制药。

　　（三）自身免疫病

　　一些自身免疫性疾病，如类风湿关节炎、红斑狼疮以及肾病综合症等用免疫抑制药物治疗能明显改善症状，抑制病程发展，临床使用较多的免疫抑制药主要是激素。近来我国使用雷肥藤制剂治疗肾炎、红斑狼疮和类风湿关节炎都取得明显效果。少数报道应用CsA和环磷酰胺治疗自身免疫病也有明显效果。

　　（四）感染性炎症

　　在细菌性炎症过程中，中性粒细胞的浸润及大量炎症介质的释放，会引起组织的严重损伤。免疫抑制药物可抑制炎症反应的强度，减轻反应症状；与有效抗生素配合应用，有利于炎症的控制。临床应用较多的是激素，如强的松等。应用激素控制细菌性炎症应注意与抗菌药物合用，以免感染扩散。