第十九章移植免疫--第一节器官移植排斥的类型

第十九章　移植免疫

　　机体丧失功能的器官，可以通过器官移植重建其生理功能。器官移植的实验研究则在本世纪初开始。Carrel等首先发现，狗的自体肾移植可维持良好的功能，而同种异体肾移植则总是在移植后1周左右被排斥。器官移植排斥的机制不清。直到40年代，英国科学家Medawar应用家兔皮肤植实验模型，进行了一系列研究，证实了移植排斥反应本质是受体免疫系统对移植器官的免疫排斥反应。进一步的研究证明，引起小鼠移植排斥的主要抗原存在于第17对染色体上的主要组织相溶性基因复合物（H-2）编码的抗原。些移植排斥的免疫学基础研究，大大促进了临床器官移植的发展。一般将器官移植分为自体移植（autologous transplantation）同种移植（isogeneic transplantation），和异种移植（heterogous transplantation）。在人的同种移植中，同卵双生子之间，由于遗传背景完全相同,互相之间移植的器官不会受到排斥,临床上进行的器官移植主要是遗传背景不完全相同的同种异基因移植（allogeneic　transplantation）。1954年美国医生Murray第一次施行同卵双生姐妹之间的肾移植获得长期生存，此后许多同种异基因肾移植也获得成功。肾移植已是临床治疗晚期肾功能衰竭的主要手段。1956年，美国医生Thomas第一次给一位白血病进行骨髓移植获得成功，异基因骨髓移植已成为临床许多疾病，包括遗传病、血液系统疾病赃物射病的重要治疗方法，Murray和Thomas的工作标志着器官移植已成为临床疾病治疗的手段，对医学的发展具有重要的意义。为表彰他们的贡献，1990年他们被授予诺贝尔医学奖。

　　60年代后期起，由于HLA配型技术和免疫抑制药物的应用，使临床器官移植成功率大幅度提高。除肾移植和骨髓移植外，肝、胰、心、肺及心肺联合移植也都相继在临床开展。80年代以后，由于环孢素A及FK-506等高效免疫抑制的临床应用，进一步提高了移植器官的存活率，使临床器官移植进入了一个新的阶段。

第一节　器官移植排斥的类型

　　一、宿主抗移植物反应

　　受者对供者组织器官产生的排斥反应称为宿主抗移植物反应（host versus graft reaction,HVGR）根据移植物与宿主的组织相容程度，以及受者的免疫状态，移植排斥反应主要表现为三种不同的类型。

　　（一）超急排斥

　　超急排斥(hyperacute rejection)反应一般在移植后24小时发生。目前认为，此种排斥主要由于ABO血型抗体或抗Ⅰ类主要组织相容性抗原的抗体引起的。受者反复多次接受输血，妊娠或既往曾做过某种同种移植，其体内就有可能存在这类抗体。在肾移植中，这种抗体可结合到移植肾的血管内皮细胞上，通过激活补体有直接破坏靶细胞，或通过补体活化过程中产生的多种补体裂解片段，导致血小板聚集，中性粒细胞浸润并使凝血系统激活，最终导致严重的局部缺血及移植物坏死。超急排斥一旦发生，无有效方法治疗，终将导致移植失败。因此，通过移植前ABO及HLa 配型可筛除不合适的器官供体，以预防超急排斥的发生。

　　（二）急性排斥

　　急性排斥(acute uejection)是排斥反应中最常见的类型，一般于移植后数天到几个月内发生，进行迅速。肾移植发生急性排斥时，可表现为体温度升高、局部胀痛、肾功能降低、少尿甚至无尿、尿中白细胞增多或出现淋巴细胞尿等临床症状。细胞免疫应答是急性移植排斥的主要原因，CD4+T（TH1）细胞和CD8+TC细胞是主要的效应细胞。即使进行移植前HLA配型及免疫抑制药物的应用，仍有30%～50%的移植受者会发生急性排斥。大多数急性排斥可通过增加免疫抑制剂的用量而得到缓解。

　　（三）慢性排斥

　　慢性排斥（chronic rejection）一般在器官移植后数月至数年发生，主要病理特征是移植器官的毛细血管床内皮细胞增生，使动脉腔狭窄，并逐渐纤维化。慢性免疫性炎症是导致上述组织病理变化的主要原因。目前对慢性排斥尚无理想的治疗措施。

　　二、移植物抗宿主反应

　　如果免疫攻击方向是由移植物针对宿主，即移植物中的免疫细胞对宿主的组织抗原产生免疫应答并引起组织损伤，则称为移植物抗宿主反应（graft versus host reaction,GVHR）。GVHR的发生需要一些特定的条件：①宿主与移植物之间的组织相容性不合；②移植物中必需含有足够数量的免疫细胞；③宿主处于免疫无能或免疫功能严重缺损状态。GVHR主要见于骨髓移植后。此外，脾、胸腺移植时，以及免疫缺陷的新生儿接受输血时，均可发生不同程度的GBHR。

　　急性GVHR一般发生于骨髓移植后10～70天内。如果去除骨髓中的T细胞，则可避免GVHR的发生，说明骨髓中T细胞是引起GVHR的主要效应细胞。但临床观察发现，去除骨髓中的T细胞后，骨髓植入的成功率也下降，白血病的复发率，病毒、真菌的感染率也都升高。这说明，骨髓中的T细胞有移植物抗白血病的作用，可以压倒残留的宿主免疫细胞，避免宿主对移植物的排斥作用；也可以在宿主免疫重建不全时，发挥抗微生物感染的作用。因此，选择性地去针对宿主移植抗原的T细胞，而保留其余的T细胞，不但可以避免GVHR，而且可以保存其保护性的细胞免疫功能。