第五十章新药物的开发

第五十章　新药物的开发

　　一、概述

　　近20年来，在药剂学基本理论和新的推动下，世界医药工业飞速发展，新药的研究、开发竞争日趋激烈，特别昌90年代以来，第三代控释制剂和第四代靶向制剂的出现，使我国新药的研制开发面临着严峻的挑战。在当前形势下，要使我国的新药研究开发工作走出困境，获得生机，除了调整策略方向，并主要依靠新药研究机构和制药企业的努力外，广大医药学工作者也肩负着重大的使命和责任。

　　近年来，随着我国医药学的迅猛发展，为医院新制剂、新剂型的研究和药开发打下了良好的基础。在我国当前新药研究开发体形势下，从医院制剂中开发新药有下几方面的。第一，人才优势。医院药学技术队伍在我国药学专业人员中占绝大多数，尤其在大、中城市的大、吕型中，蕴集着相当数量的高，中级技术人员，他们大多有具有长期从事医院制剂工作的经验，其中不乏在某一技术领域有较深造诣的专门人才。充分发挥、提高和利用些人才的优势，将会在医院制剂大多是工业制剂供应不足或无供应，而临床的医疗和科研又迫切需要的品种。由于医院制剂来自临床，故有着疗效确切，安全可靠，适合临床使用的特点，将其进一步研究提高为新药，有着良好的临床基础，成功率较高。第三，医院制有着品种和剂型上的优势。医院制剂品种多，剂型多，有的剂型甚至国内药典尚未收收载，且随着医院药学的不断发展，新制剂和新剂型将不断出现。这些具有一定基础而临床疗效肯定的制剂是新药开发选题的雄厚基础，可以达到少走弯路缩短开发周期，减少开发费用和提高命中率的目的。第四，如果说祖国医药学是一个伟大的宝库，那么医院中的药制剂是一个聚宝盆。许多大、中型拥有大量的中药制剂，这些中药制剂各具特色，很多都经过临床的长期考验，如果运用现代制剂技术，通过改变剂型，研制新制剂，或进一步研究复方制剂中的有效成分，将是新药开发的一个重要方面。

　　从一些大、中型医院的技术力量和仪器设备来看，从医院制剂中开发新切的基本条件是具备的，特别是临床药学深入开展和新方法技术应用，无凝进一步确立了医院制剂高层次研究开发的有效手段。从国内新药开发的现状来看，1992年－1995年国家批准的新药（西药）共568种，其中医院开发的16种，占2.8%；1992年卫生部批准的新药（中药）82种，医院开发14种，占16.6％。可见医院开发新药有着巨大的潜力和现实可行性。

　　然则由于医院制剂和新药之间的要求上有着严格的区别，医院药学科研究人员和条件也有着某些局限性，因此，在重视医院制剂在新药开发中重要地位的同时，必须清楚地认识到新药开发的艰巨性，以科学的态度和实事求是的精神，正确引起循序渐进。

　　二、新药的概念与分类

　　（一）新药的概念为了对新药进行管理，许多国家都对其含义和范畴作出明确的法律规定。我国《药品管理法》规定，“新药指我国未生产过的药品”。卫生部颁发的《新药审批办法》进一步明确规定“新药系指我国未产生的药品。已生产的药品，凡增加新的适应症、改变给药途径和改变剂型的，亦属新药管理范围”。这些规定指明新药管理范畴包括了：国内外均未产过的制制品，国外已有生产或仅有资料报导的仿制药品，以及由一般药品配伍新组方药品；还有已生产的药品，凡增加新的适应症，改变给药途径和改变剂型的药品。

　　（二）新药的分类

　　1．新药分类的原则新药分类的应注意掌握如下原则：

　　（1）新药的类别要是从药政管理角度划分，以便于新药的研究和审批，而不完全从药物的药理作用角度考虑。对每类药品都相应规定必须进行的研究项目和审批必须申报的资料。

　　（2）对每类新药，要求呈报相应别的资料，必须能够保证该类药品的安全与有效。而不能仅仅为了简化手续或减少人财物的消耗而忽视新药研究的质量并进而影响到新药的评价。

　　（3）属于同一类别的新药，原则上应该具备相似的条件，即它们所需要研究的项目和审批时必须提供的资料是相同的或大部分是相同的。

　　（4）新药的类别中，尽可能包含各种类的新药，以便于研究者对号入座，正确地执行国家关于新药的规定。

　　2．新药的分类目前我国对于新药的分类，是将新药佞成中药和西药两大部分，而中药、西药又按照各自不同的成熟程度再分类。现行《新药审批办法》将在西新药各分为五类，具体如下：

　　（1）中药

　　第一类：中药材的人工制成品；新发现的中药材；中药材新的药用部位。

　　第二类：改变中药传统给药途径的新制剂；天然药物中提取的有效部位及制剂。

　　第三类：新的中药制剂（包括古方、秘方、验方和改变传统处方组成者）。

　　第四类：改变剂型但不改变给药途径的中成药。

　　第五类：增加适应症的中成药。

　　上面所列“中药材的人共制成品”系批用人工合成、培养发酵等方法配制的与原中药材性能和相仿的产品，如人工麝香、人工牛黄，而不是指用提取或合成方法制的中药材中的某一有效成分，“中药材新药用部位”是指那些与原来使用的动植物药用部位不同者，如原使用的中药材为某一植物的,而现在用其茎或叶等，即属此类。“改变中药传统给药途径的新制剂”主要是指注射剂，也含有传统中的药所不采用的喷雾剂、肛门栓剂等。“天然药物中提取效部位”则是指由动植物中用化学方法提取的非单一有效成分，如总黄酮、总生物碱、总甙等，此点请勿与“中药材新药用部位”相混同。

　　（2）西药

　　第一类：我国创制的原料药品及其制剂（包括天然药物中提取的及合成的新的有效单体及其制剂）；国外未批准生产，仅有文献报道的原料药品及其制剂。

　　第二类：国外已批准生产，但未列入一国药典的原料药品及其制剂。

　　第三类：西药复方制剂；中西药复方制剂。

　　第四类：天然药物中已知有效单体用合成或半合成方法制取者；国外已批准生产，并已列入一国药典的原料药品及其制剂；改变剂型或改变给药途径的药品。

　　第五类：增加适应症的药品。

　　现就上面所列有关类别的药品作一简单解释。“我国创制的”药品，是指在国际上我国首次研制成功的药用的品种，或此化合物原属已知的，但从未见供药用的报道，我国首次研供作药用。一般为化学合成或从动，植物中提取所得的纯品，有明确的化学结构的理化性（抗生素可能为含有几种类似组分的混合物，其组成应基本恒定的并有足够的纯度），例如青蒿素是从植物提取出的一个新化学结构一倍半萜内酯的抗疟有效单一成分，是我国首创的与现有抗疟药结构完全不同的新药，青蒿即为植物青蒿中的“有效单体”。“国外未批准生产，仅有文献报道的”药品，其文献报道的内容可能只是少量的初期实验室药理、毒理的研究报告，也可能已达到临床研究阶段，但尚未成为产品投入市场，我国似首先作为药品生产。“西药复方制剂”主要是指自行设计处方的复方制剂。引用国复方制剂仿制品对待，列入第四类，但如果其中主药有所改变可能影响其安全、疗效或药物之间相互作用的则应列入第三类。而“中西药复方制剂”则通常为我国所特有，由中药和西药组方而成。“天然药物中已知有效单体用合成或关全盛方法制取者”这里所说，“已知有效单体”系指经提取方法获得并已批准供药用的单一有效成分，如三尖杉酯碱为一已知有效单体，如由粗榧碱通过半合成方法制剂取，即属此类。另外，改变剂型如片剂改为胶襄、糖浆剂改为口服冲剂等；改变给药途径如片剂改为注射剂、片剂改为栓剂等，即原通过口服药的现改为注射给药或肛门、阴道给药等。

　　三、新药的开发

　　新药的开发是一个系统工程，涉及药剂学、药理学、毒理学、药物分析、药物动力及临床医学等诸多学科。开发新药的工作虽然符合科学研究的一般规律，但其投资大、周期长、风险高，因此，从立题报批，溶不得半点疏忽和懈怠，否则很可能白白消耗大量的人力，财力，物力和时间而得不到任何回报。从医院制剂中开发新药的一般程序为：情报资料的调研和立题一处方和生产工艺研究一质量标准研究一稳定性研究一药效学研究一毒理学研究一临床资料的整理和报临床一临床研究一全部资料的整理和报生产一生产或技术转让。

　　医院药剂科开发新药应充分发挥和利用医院制剂品种及剂型的优势，紧密结合临床重点从以下几个方面进行研究：

　　（一）新剂型的研究目前我国的剂型研究大大落后于西方发达国家。美国药典90版（USP90）收载的剂型为31种，英国药典（BP88）为36种，日本药局方（12版）也收载了27种，而中国药典90版仅收载了12种。创制一个新剂型相当于创制一个新药，但比起缓释、控释、靶向及透皮吸收给药系统。这些新剂型具有高效、低毒、定时、定量、定向恒速和持久等特点。一个新的缓、控释剂型或靶向给药剂型有着相当高的技术含量，目前美国已把这类型列入NCE类管理，享受同等条件的专利保护。因此，从剂型改革入手制新药是短、平、快的开发新药途径。

　　（二）新制剂的研究

　　改变给药途径，创制的制剂属于四类新药的范畴，在我国制剂落后的情况下这是研制开发新药的一个重要方面，有着巨大的潜力。目前，国外的原料和相应的制剂品种之比约为1：5－7，而我国仅为1：2－3，复方制剂则更少。医院药剂科在该领域的研究开发中有两个主要方面：一是多剂型，改变给药途径和治疗目的的研究，如环丙氟哌酸改为滴眼剂、滴耳剂和软剂治疗局部感染；盐酸克林霉素制成外用溶液剂治疗痤疮等，都是十分成功的例子。二是复方制剂的研究，这几乎是医院开发新药的，“专利”。复方制剂属于三类新药，在其报批材料中，对处方组成的合理性和稳定性以及药效学的要求为严格，而这些正是医院药剂科具有技术优势的方面。因此，在临床的密切配合下，从已知药物的合理组方入手，按协同增效的原理，进行科学筛选，研制新药，是新药开发的一条重要途径。

　　（三）中药制剂研究从医院现有的中药制剂中研究开发新药，也是医院药剂科新药开发的一大优势。实践证明，我国医院制剂中有一大批疗效确实，久经考验的中药制剂，包括单方、验方和中药复合制剂，这些中药制剂具有可靠的临床基础，但往往存在着剂型落后、服用量大、贮存、携带不主便的缺陷。采用新辅较、新技术和新工艺，对这些制是行控掘和提高，可望开发出疗效高，毒副作用小服用携带方便的新型中药制剂。如将冠心苏合丸拆方研究出有交成分苏合香油，采用固体分散技术加冰片制成的苏水滴丸具有剂量小，服用方便，崩解、溶出和起效快的特点，适用于急症病人的治疗。

　　随着医院药剂科型仪器设备的引进和研究水平的提高，从已知中药中提取分离有效成份或单体创制新药也是一条可行的途径。如从甘草中取甘草甜从川芎中提川芎嗪，从珍珠中提出有效成分制成珍珠母精注射液，都是医院药剂科制新药的成功的例子。

　　四、新药开发的技术要点

　　（一）处方和制备工艺对于三类和四类新药来说，处方组成是新药的基础。处方中的主药（复方制剂中的辅助成分及中药制剂中的君、臣、佐、使）和辅料应慎重选择，组成合理，应体现协同作用或降低副作用，可有可无的助成分或辅料尽量不要。所有成分都应符合地方及部颁标准或药典，以利于制定质量标准。合理的制备工艺是保证制剂质量的主要环节。制工艺的研究必须以处方中各药物和辅理化性质，药理作用为基础，采用正交8设计法、均匀设计法或优选法进行主要影响因素和条件的考察。申报资料中应说明制备工艺每一步骤的意义，解释各项技术要求的含义，列出影响因素和条件考察中的主要对比数据，阐明选择最终制备工艺和技术条件的理由。

　　（二）质量标准的制定和稳定性考察质量是新药研究中的重要组成部分，其中的所有项目都必须卫生部新药审批有关文件的规定逐项予以认真研究，准确制定。制定的主要原则是专属性强、灵敏度高、快速、简便。在质量标准中，鉴别和含量测定是主要项目。鉴别的常用方法一般采用理化鉴别、薄层鉴别和光谱鉴别，同时需要设立阴性对照（特别是中药复方制剂）含量测定要根据处方中主要成分的理化性质确定可采用的方法，具体方法可有关质量或有关文献，也可自行研究建立可行的方法，但应进行方法学的考察试验。测定制剂的含量时，因有附加剂和可能产生分产物的干扰，故重点应考虑方法的专属性，在无干扰的情况下可用分光光度法。复方制剂的含量测定方法应首选色谱法。所有含量测定方法尖至少测定5份，测定结果应用统计学方法处理，求出相对标准差，回收率应尽量用处方配制试样进行试验。含量限度应根据药物的性质、方法的特点和实测情况制定。申报资料中的数据应完整、可靠，技术标准庆有文献依据，说明应合理而充分。

　　新药的稳定性是其质量的重要评价指标之一，也是判珲新药作用期限（或有效期）的主要依据。新药的在申请临床试验及生产时需分别报送初步稳定性及稳定性的试验和文资料。初步稳定性试验影响因素试验和加还试验。影响因素试验系将药品暴露在空气中，经强光照射及高温，高温度环境下，考察各项指标的变化。加速试验系将药品在上市包装条件下置于高温（37℃－40℃）高温（75％）环境中，每月测定一次，连续考察3个月，若无明显化则可申请临床研究。室温留样考察应将至少3个批号的样品按上市馐置一般药品库中（应冷藏药品置规定温度下），继初步稳定性考察后，放置3个月再考察一次，以后一定日期取样测定。此项研究的目的是考察药品的使用期限，考察项目以色谱法为主，并同考察性状、含量等，包装材料对药品的影响也应予以注意。

　　（三）药理学方面的研究从医院制剂中开发新药最大的工作量即为药理研究部分。新药的药理学研究主要包括药效学、一般药理学和代动力学研究，为临床研究提供有效性科学依据药理研究中的实验室条件、仪器设备、各种试剂及组织管理均应符合GLP要求；实验动物应符合全国家规定的等级动物的要求。试验记录应详细准确，结果应经统计学处理，尽可能表格形式列出统计学结果。

　　主要药效学应能充分证实其主要治疗作用以八其它较重要的治疗作用，故试验方法或模型应与临床治疗目的的相对应。对主要治疗目的的药学学研究一般应选择至少两种动物和三种动物模型，观察指标应选用特异性强、敏感性高、重现性好以及客观、宣或半定量的指标进行观测。各种试验一般应设三个剂量组以体现量效关系。制剂的给药途径应与临床相同，各模型均应设阴笥和阳性对照组，阴性对照系不含药物的空白基质，阳性对照系已被证明有效的且剂和给药途径相同的药物（对三、四类药来说）。中药动物模型应首选符合中医病或症的模型，或选用与其相似的动物模型和方法进行试验。但均应以整体动物试验为主，必要时配合体外试验。复方制剂应拆方做试验，用复方制剂与只含主要成分的制剂相比较，应能证明其药效优于单方制剂的毒副作用明显低于单方制剂。

　　一般药理学研究主要观察药物对神经系统、心血管系统和呼吸系统的影响，四、五类新药免做。药代动力学研究应按规定选择每组5只动物（犬每组2只），设高、中、低三个剂量组，给药途径应与临床药途径一致，测试方法应灵敏。可靠、并应进行血浆蛋白结合率试验。三、四、五类新药可免做药代动力学研究。西药口服固体制剂需进行生物利用度或溶出度试验，尤其是缓、控释制剂。

　　（四）毒理学研究毒理研究的主要目的是对新药的安全作出评价，为临床试验用药提供科学依据，保证用药安全。新药毒理研究包括急性毒性、长期毒性、局部毒性及特殊试验等。

　　急性毒性试验研究一次给药后动物的毒性反应，并测定其半数致死量（LD₅₀）。若测不出LD₅₀时可做最大耐受量测定，即选用拟推荐临床试验的给药途径，给动物最大浓度、最大体积的药量，一次或1日内连续2－3次给予动物（如用小白鼠，动物数不得少于20只，雌雄各半）。连续观察7天，详细记录动物反应情况，计算总给药量，并推算出相当于临床给药的倍.数。

　　长期毒性试验系观察动物因连续而产生的毒性反应，中毒时首先产生的症状，严重程度及停药后组织和功能损害的发展和恢复情况。长期毒性试验应用两种动物（啮齿类和非啮齿类），啮齿类常用大白鼠，每组至少20只。西药如毒性试验多于90天，每剂量组为40只，非啮齿类常用犬或猴等，每组至少4只，雌雄各半。如大白鼠长期毒性试验结果无明显毒性，可免做非啮齿类动物的长期毒性。

　　试验常用三个剂理组（西药若采用大动物也可用两个剂量组），低剂量组应略高于药物对动物的有效量或临床试验用剂量而不按出现任何观察批示的异常。中剂量组应高于药效学试验剂理；而高剂量组应致部分动物出现毒性反应或死亡。给药途径应与临床试验和途径相一致。任何可给药方式都保证动物定时定量地得到药物，西药制剂的试验周期为临床用药的时间的3－4倍。中药制剂为用药时间的2倍以上。观察指标有：一般体征、体重、行为、尿常规、血常规、肝肾功能及重要器官的肉眼观察和病理检查，必要时可作骨髓检查或血液生化检查。大动物应检查心率和心电图。对有特殊毒性所累及的器官应设立检查指标；注射剂及生化制品应进行热原、异性蛋白及过敏性试验、局部毒性对于外用制剂是非常重要的，应根据不同的用药部位，选用适宜的动物进行相应的局部剌激试验，过敏试验，必要时应用透皮吸收试验。

　　特殊毒性试验包括致突变、生殖毒性和致癌三项试验。西药三、四、五类新药及中药二、三、四、五类新药均可免做。

　　五、新药品的命名

　　药品的命名是药品标准化中的一项基础工作，也是新药审定的内容之一。由于历史的原因，目前止上市药品中名称混乱的现象比较严重，异物同名，同物异名，而且往往将药品名称与药物的治疗作用相联系。如属心血管系统用药的心脉宁、心脉乐、心得宁、心得安、心得平、心得舒、心得乐等。从名称看，其作用似基本相同，事实上不尽相同。心脉宁是降血脂的，心脉乐是降胆固醇的，心得宁是抗心律失常的，而心得安是治疗高血压的，一字之差，易造成处方、配方、使用、时的误差甚至事故。在国外，一药多名的情况也非常普遍，有些药品的名称多达二三百个。有些药品在各个国家的药典中名称也不相同。药名的混乱给医药工作者带来很大困难。因此，对一个新药必须按命名原则命名，使药名称符合科学化。系统化简单化的要求。

　　药品命名原则、国际、国内均有严格规定“国际非专有药名”（IntcenationalNonpropyictaryNamcsforpharmaccuticalSubstanccs,INN）是卫生组织（WHO）审定的单一药物通用名。

　　1．WHO命名原则WHO建立了专家委员会从事统一药名工作，通过三次修订，提出两条主要命名原则：

　　（1）药品名称读音清晰易辨，全词不易过长，且应避免与目前已经使用的药名混淆。

　　（2）属同一药效类别的药物，其名称应力求用适当的方法使之显示这一关系。凡是易令病人从解剖学；生理学、病理学和治疗学角度猜测药效的名称，一般不应采用。

　　2．我国对药品的命名通常遵循如下原则：

　　（1）药品的名称包括文名、汉语拼音，拉丁名三种。

　　（2）药品名称应明确、简短、科学、不用代号、政治名词、容易混同或夸大疗效的名称。

　　（3）凡国内其他系统亦采用的名称，能统一尽可能一致,与世界卫生组织的拟定的“非专利药名”，能统一的，尽量采用统一的拉丁名，便于交流。

　　（4）外国的专利名，无论是外文拉丁化或中文名音译，都不能采用。虽然在我国药品尚未实行专利制度，对此亦应给予注意。目前，命名的基本方式大致有以下几种；以学名或来源使命名；以译音命名；以译音、译意混合命名；也有将药品与疗效相联系的商品名，

　　3．有机化学药品和中成的药的药的命名

　　（1）有机化学药品的命名

　　1）有统一的通俗名，尽量采用。如甘油，不用丙三醇；氯仿，不用在甲烷。

　　2）化学名比较短的（一般不超过五个字），采用化学名。如苯甲酸，枸橼酸哌嗪等。

　　3）化学名比较长的，可根据实际情况采用下述命名方法：

　　①采用化学基团简缩命名。简缩时要考虑与拉丁名称尽量对应，并注意防止所定的名称得出和该药品不同的结构。如氯丙嗪（Chloropromazinum），中文名与拉丁名相对应，也反映了一些化学基团，因“嗪”没有标明什么“嗪”，不能通过中文名划出结构，所以这个名称比较比简短而好，但象已嘧啶（pyrimethaminum），中文名与拉丁名虽相近，也反映了一些化学基团，但因通过“乙腚嘧啶”可以牙出不同结构的化合物，所以不是一个理想的药名。

　　②采用化学基团与音译结合命名，优点是与拉丁名较有联系，字数容易控制。如苯巴比妥（Phenobarbitalum）、苯妥英钠（phenytoinumNatricum）。

　　③采用化学基团与意译相结合。如已烷雌酚（Hexoestrolum）。

　　④采用间译命名，在命名时应注意尽量用通俗的字。如地塞米松（Dexamethasonum）、可待因（Codeinum）。

　　4）同类药品应考虑系统性。如磺胺类药、一般同“磺胺××”（磺胺间甲氧嘧啶）；抗生素类药，经常用“××霉素”，而头孢菌素类往往用，“头孢××”；半合成的抗生素，尚需在前面加化学基团字头，并注意简短而有区别。如“氨苄青霉素钠”、“苯唑青霉素钠”等。

　　5）盐类或酯类药物，将酸名放在前面，碱或醇名放在后面。如盐酸利多卡因，烟酸肌醇酯、对羟基苯甲酸乙脂等。

　　（2）中成药的命名

　　1）根据实际剂型命名，剂型名列于后。

　　2）如不是单味成药，采用药材名型结合命名。如益毒母草膏、莶丸。

　　3）复方中成药，可根据情况采用下列命名方法。

　　①采用方内要药材名与功效结合命名，名称一般不超过五个字。如参苓白术散，由人参、苓、白术等十味药组成。

　　②采用主要药材名与功效结合命名，此命名法过去比较常见。如桑菊感冒片。

　　③以几味药命名或加注的，如六味地黄丸、八味沉香散。

　　关于中药材、无机化学药品、动植物提取的药品及各类制剂（包括复方制剂的）的命名方法，尚有许多具休末求，在此就不一一列举了。

（张晓乐）