第四十七章药物制剂的配伍变化

第四十七章　药物制剂的配伍变化

　　一、概述

　　（一）目的与要求近年来药物相互作用主要偏重于讨论体内的相互影响，当然是重要一方面。但在药剂的应用和产生工作中，经常遇到由于成分配伍不当而造成严重的制品质量事故，因此有必要讨论药物及制剂要配伍中可能出现的问题和解决办法。本章的内容将包括一些药物成分在制剂、贮存以及应用过程多方面的相互影响，以及合理解决的办法。

　　（二）配伍变化的类型配伍变化可大致分为疗效学配伍的变化与物理学配伍变化。

　　1．疗效的配伍变化药物合并使用后，在机体内药物对中一种药物的体内过程或受体作用产生影响，而使其药理作用性质和强度、副作用、毒性等有所改变。药物的这些盯互作用有些用利于治疗，如磺胺类药物与甲氧苄氨嘧啶合并使用，疗效显著加强。而有些则少利于治疗，如异烟肼与麻黄碱或阿托品合并应用使用使副作用加强。药物配伍后在体内相互作用产生不利于治疗者属于疗效的配伍禁忌。

　　2．物理化学的配伍变化药物配伍后产生物理化学下的改变，如物理状态，溶解性能、物理稳定性及化学稳定性的变化，这样也可必然影响其作用和疗效。物理变化学变化还可再分为物理的化学的配伍变化。

　　（1）物理配伍变化:药物配伍时发生了物理性质的改变，如果得不到符合要求的制剂则属于禁忌。例如含树脂的醇性制剂在水性制剂中析出树脂，含共熔成分多的制剂失掉干燥均匀的结聚状态。吸时性较强的固体粉末（如活性炭、白掏土等）与剂量较小的生物碱盐物配伍时，能因后者被吸附而在机体中不完全释放。微晶的药物（如醋酸可的松）在水溶液中由于某些物质的溶解能逐渐使之聚结成大晶型等。物理配伍变化一般属于外观上的变化，如果条件改变还可能恢复制剂的原来形式。

　　（2）化学配伍变化：是指药物之间发生了化学反应，使药物产生了不同程度的质变化而失效。化学作用的产生一般表现在产生沉淀、变、润湿或液化、产生气体、爆炸或燃烧等现象上，但亦有许多药物的分解、取代、聚合、加成等化学难以从外观看出来。应注意并不应把有意进行的化学反应看做是配伍禁忌。应当着重指出，配伍禁忌往往是物理与化学的因素的相互影响而造成的，其结果也必然影响到疗效。所以在分析配伍禁忌处方的决不可单独考虑一方面而疏忽另一方面，特别是药理和疗效方面。许多药物配伍制成某些剂型后，在贮存及应用过程中发生物理的或化学的变化，而降低了它的稳定性。如青霉素G钠或钾盐与药物水溶液配伍时青霉素或多少地发生变化，不过由于条件不同（如pH值、温度等）有时分解快些，有时分解慢些，只有在一定时间内变化的量达到一定程度后才不能用于临床。另外发生配伍上的变化也不都是不利的。临床上经常利用药物之间拮抗作用来解决药物中毒。如有机磷轻度毒时采用与有机磷作用拮抗的阿托品来解毒。有利用拮抗作用消除另一药物副作用，如麻黄素治哮喘时，用巴比当类药物对抗其中枢神经兴奋作用。因此判断药物配伍变化是否会影响制剂质量及治疗效果，需要对具体问题体分析。

　　二、物理化学的配伍变化

　　药物间的物理化学配伍变化由于所处理状态或剂型的不同而不同。有些变化的基本机理是相同的。

　　（一）固体药物的生理化学配伍变化固体状态下配伍的物理变化主要是配伍时出现润湿、液化、硬结、变色、分解型时及产生气体等现象。

　　1．润湿与液化制造固体型时为了有利于成型，大多数成分保持固态，但有时二种或二种以上的固体药物配伍时在制造或贮存过程中发生润温和液化，给制造上带来因难和影响产品质量。造成润湿与液化的原因主要有四个：

　　（1）由于药物间反应成水分，固体的酸类与碱类物间反应能形成水。如制造泡腾固体制剂时常用碳酸氢钠与有机酸（如枸橼酸），两者混合时在稍高湿度下会较快产生中和反应放水分，使混合物润湿。

　　（2）含结晶水多的盐与其它药物发生反应后形成含结晶水少的盐而放出结晶水。如醋酸铅与明矾混合则放出结晶水。

　　（3）混合物的临界相对湿度下降而吸湿：固体药物的吸湿与度及空气相对湿度有关。一些水溶性药物在室温下其监界相对湿度高时则会出现润湿甚至液化（见散剂部分）。

　　（4）形成低共熔混合物：一些醇类、酚类、酮灰、酯类药物如簿荷脑、樟脑、香、草酚、苯酚、水合氯醛等，在一定温度下低共熔混合物能否液化或润湿除与混合物中的药物本身熔点等性质有关外还与混合物中二重量比有关。药物的粒径越细产生润湿或液化的速度越快，研磨也能加快润湿。，形成低共熔混合物的液化利于制造。另外有研究表明形成低共熔混合物能促进一些药物的溶解速率。如65％阿司匹林与37％乙酰苯胺所形成的低共熔混合物比二者相同比例的混合物溶解快。氯霉素与尿素的低共熔混俣物可加速氯霉素的溶解和吸收。这是由于这些固体的低共熔混合物是一种固体分散物。

　　2．结快散剂、颗粒剂由于药物吸湿而后又逐渐干燥会引起结块。结块会使这类剂型的质量变坏，有时会同导致药物分解失效。

　　3．变色药物间引起氧化还原、聚合、分解等反应时，有时产生带色化合物或发生颜色上变化，如含酚基化合物与铁盐间相互作用使混合物颜色有变化。有些药物容易氧化变色，而与另一药物配伍时则反应加速，如水杨酸盐与碱性药物配伍。有些药物在光线照射，高温及湿度下反应更快。

　　4．产生气体产生气体也是药物发生化学反应的结果。如碳酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐与酸类药物，铵盐及乌洛托品与碱类药物混合时也可能产生气体。如溴化铵与利尿素配伍可放出氯气。固体剂型中药物配伍变化特别是化学变化比在液体剂型中慢。药物分散程度越细则越容易引起反应。在空气干燥的情况下反应可能变得更慢些。

　　（二）液体间剂型中药物间物理化学配伍变化各种液体剂型的药物配伍变问题虽然各有些差别，但大致相同。药物治疗上生广泛采用注射液给药而且常常多种注射液配伍在一起注射，因此本节以注液配伍变化为主进行讨论。注射液的物理化学配伍变化主要出现混浊、沉淀、结晶、变色、水解、效价下降等现象。如15％的硫喷妥钠水性注射液与非水溶媒制成的西兰注射液混合时可析出沉淀。又如多巴胺注射液配伍后逐渐变成粉红色至紫色。枸橼酸小檗碱注射液与等渗氯化钠混合时则析出结晶状沉淀等等。肉眼看不到变化的配伍禁忌主要是在一些水溶液中不稳定的药物，一般都将加入一些溶媒或加入输液中，有时与其它性注射液混合，在这种情况下原来条件（如pH）产生了变化，因而变得不稳定。如红霉乳糖酸盐与葡萄糖氯化钠注射液配合后（pH为4.5）6小时效价等下降约12％。因为红霉素在酸糖酸性条件下（pH5以下）不稳定，如果与一些药物配伍后pH下降至0.4左右则6小时会失效50％以上（25⁰）。这种情况由于肉眼观察不到，所以带来的危害性往往是严重的。此外，有些药物与输液配伍，虽然用肉眼观察不到沉淀，但用微孔滤膜显微镜及电子显微镜法可观察有大量的微粒或微晶存在。如先锋霉素I号溶液在pH4.9时为12161粒／L，pH8为2831粒／L。pH4.9时微粒呈片状无晶体形大块沉淀物。而pH6.9时无晶形大沉淀具粘性认为这些物质粘附性在人体血管内壁可能性较大，故易引起局部剌激与静脉炎。这类问题已引起人们的注意。注射液中产生配伍变化的因素很多,其中主要有以下四个方面：

　　1．输液的组成常用的输液有5％葡萄糖注射液，等渗化钠注射液、复方氯化钠注射液、葡萄糖氯化钠注射液、右旋糖酐注射液。转化糖注射液及各种含乳酸钠的制剂等，这些单糖、盐、高分子化合物的溶液一般都比较稳定，常与注射液配伍。有些输液由于它的特殊性质，而不适于某些注射液的配伍。如：

　　（1）血液：血液不透明，在产生沉淀混浊时不易观察。血液成份极复杂，与药物的注射液混合后可能引起溶血、血球凝聚等现象。

　　（2）甘露醇：甘露醇注射液含20％以及25％甘露醇，为一过饱和溶液。甘露醇在水中的溶解度（25⁰）为1：5.5故20％已超过其溶解度，但一般不易析出结晶（如有结晶析出，可加温到37⁰使之完全溶解后应用）。这种溶液加入某些药物如氯化钾，氯化钠等的溶液能引起甘露醇结晶析出。

　　（3）静脉注射用脂肪油乳剂：这种制品要求油的分散程度很细，油相直径在几个μm以下，这类制品与其它注射液配伍应慎重。因乳剂的稳定性受许多因素影响，加入药物往往能破坏乳剂的稳定性，产生乳剂破裂，油相合并或油相凝聚等现象。

　　2．输液与添加注射液间的相互作用：

　　（1）溶媒组成的改变：注射剂有时为了有利于药物溶解、稳定而采用非水性溶媒如乙醇、丙二醇甘油等。当这些非水性溶媒的注射剂加入输液（水溶液）中时，由于溶媒组成的改变而析出药物。如氯霉素注射液（含乙醇、甘油等）加入5％葡萄糖注射液中时往往析出氯霉素。但输注液中氯霉素的浓度低于0.25%则不致析出沉淀。

　　（2）pH的改变：注射液pH值是一个重要因素，在不适当的pH下，有些药物会产生沉淀或加速分解。如新生沉淀。5％硫喷妥钠10ml加于5％葡萄糖500ml中则产生沉淀。这都是由于pH下降而产生沉淀。许多抗生素类药物不同pH条件下其分解速度颇不同。如乳糖酸红霉素在等渗氯化钠中（pH约6.45）24小时分解3％，若在糖盐水中（pH约5.5）24小时则分解32.5％。输液本身pH是直接影响混合后pH的因素之一。而各种输液有不同的pH值范围，而且所规定的pH范围较大。例如葡萄糖注射液的pH为3.2－5.5，如pH为3.2则与酸不稳定的抗生素配伍时会引起分解失效的百分数较大。如青霉素G在混后pH值为4.5的溶液中在4小时内损失10％，而在pH3.6时，一小时即损失10％；4小时损失40％的效价。先锋霉素5号在5％葡萄糖注射液中与维生素C注射液配伍，24小时内含量下降8.9％。因此联合使用时间不可超过6小时。PH对药物稳定性影响极大。这是因为这些物质的分解速度与溶液中的[H⁺]有关。PH相差一个单位则[H⁺]最低抑制剂之间，[H⁺]相差约200倍。而葡萄糖氯化钠注射液（pH3.5-6.0）则[H⁺]相差约320倍。很多药物在这种pH辐度中不适应。因此，对制剂的pH及其范围应有足够的注意。

　　（3）缓冲容量：pH对于产生配伍禁忌影响虽然很大，但药液混合生的pH是受注射中所成份的缓冲能力决定的（有些加入缓冲剂）。缓冲剂抑pH变化能力的大小称为缓冲容量。有些输液中含有阴离子如乳酸根等，它们有一定缓冲容量。在酸性溶液中沉淀的药物，在含有缓冲能力的弱酸溶液中常会出现沉淀。如5％硫喷妥钠10ml加入生理盐水或林格氏液（500ml）中不产生变化，但加入5％葡萄糖或含乳酸盐的葡萄糖液中则析出沉淀，这是由于具有一定低pH并有一定缓冲容量的溶液，使混合后的pH下降至药物沉淀的范围以内所致。

　　（4）离子作用：有些离子能加速某些药物的水解反应。如乳酸根离子能加速氯苄青霉素的水解。若氯苄青霉素在含乳酸的复方氯化钠注射液中4小时后可损失20％则没有变化。乳酸根还能加速青霉素G的分解，pH为6.4时青霉素G的分解速度与乳酸根离子浓度（在0.1M-0.5M之间）成正比，且其作用比枸橼酸根强。另一方面，青霉素G及某些半合成青霉素如氨苄青霉素等在权性是能胺蔗糖、葡萄糖及右旋糖酐所作用使效价下降，但在37⁰和pH高于8.0时在10％葡萄糖、5％葡萄糖或6％右旋糖酐中其效价下降的趋势则能被足够量的碳酸氢钠所抑制，在室湿失效变慢。

　　（5）直接反应：某些药物可直接与输液中一种成份反应。如四环素与含钙盐的输液在中性或碱性下，由于形成螯而合物而产生沉淀。但此螯合物在酸性下有一定的溶解度，故在一般情况下与复方氯化钠配伍时不同至于出现沉淀。除Ca⁺⁺外，四环素还能与Fe⁺⁺形成红色、AI⁺⁺形成黄色、Mg⁺⁺形成绿色的螯合物。

　　（6）电解质的盐作用：例如两性霉素B在水中不溶，在强酸性及强碱性溶液中能溶解（1mg/ml）本品的注射用水的溶液为胶体分散，只能加在5％葡萄糖注射液中静滴。如果在大量电解的输液中则能被电解质盐析出来，以致胶体粒子凝而产生沉淀。

　　（7）聚合反应：有些药物在溶液中可能形成聚俣物。如氨苄青霉素10％（）的浓贮备淮虽贮于冷暗处，但放置期间pH稍有下降便出现变色，溶液变粘稠，甚至会产生沉淀。这是由于形成聚合物所致。有人认为青霉素的变态反应与形成聚合物有关。氯苄青霉素的聚合作用认为与6氨基青霉素酸相似。青霉素G与先锋霉素II亦有类似的反应。聚合物会引起过敏。聚合物会引起过敏、聚合物形成过程与时间及温度均有关。

　　（8）药物与机体中某些成份的结合：某药物如青霉素与蛋白南能结合。这种结合可能会增中变态反应，缺以这种物质加入蛋白质类输液中使用是不妥当的。

　　3．注射液之间的相互作用：除将两种以上的注射液混合以外，还常常将两种以上的注射液加入输液中一起作静注。两种注射液混混后的药物浓度比与输混合者大，因而更容易出问题。这方面的配伍变化，大部分是由于pH改变的影响。由于两种注射液的pH稳定范围差较大，例如盐酸四环注射液的pH1.8-2.98，而磺嘧啶钠的注射液的pH为8.5-10.5,以在混合容易产生配伍变化。许多有机碱在水中难溶而需制成强本牟盐，如氯丙嗪加盐酸制成酸氯丙嗪则在水中易溶。但当加碱于酸氯丙嗪溶液中又会析出氯丙嗪。许多有机酸类（如巴比妥类、磺胺类等）在水中难溶，需要加碱制成的钠盐才能配成溶液。所以这类注射液与其它酸性液配伍后，由于混合液pH的变化而往往容易产生沉淀。如盐酸四环注射液与乳酸钠注射配伍时，则使盐酸四环素注射液pH上升而析出四环素的沉淀。

　　在输液中，加入两种以上的注射液，由于最后体积的增加而增加了溶解量以致有时不致出现沉淀。如氯茶碱注射液加于5％葡萄糖液（1g/L）时为pH8.5，再加盐酸球素（0.5g/L）则pH下降到4.0这是由于盐酸四球素加了抗坏血酸作缓冲使pH变低。氨茶碱在pH8.0以睛是不稳定的。此混合液在12小时内无沉淀产生，但浴液颜色变暗。

　　4．影响配伍变化的其它因素：

　　（1）配合量：配合量的多少影响到浓度，一此物在一定浓度下才出现沉淀。如阿拉明注射液与氢化可的松琥珀酸钠注射液，在等渗化钠或5％葡萄糖注射液中各为100mg/L时，观察不到变化。但浓度为300mg/L氢化可的松琥珀酸钠与200mg/L阿拉明时则出现沉淀。

　　（2）反应时间：许多药物在溶液中的反应有时很漫，个别注射液混合向小时才出现沉淀，所以在短时间内使用完是可以的。但作用输液的时间有长有短，一般在4小时内应输完。如需要入的量较大时，可分为几次输入，每次重新配合，这样还可减少液被污染的机会。

　　（3）温度：反应速度受温度影响很大，一般每升高10℃反应速度增2－3倍。通常输液过程中温度波动不大。但须注意注射液混合后注射（输入）前这段时间要短,如将粉末或冻干的安辣剂制成贮备溶液时，此浓溶液应贮存于冷暗处，以防止因湿度过高或时间过长而变质。

　　（4）氧与二氧化碳的影响：有些药物制成注射液须在安瓿内充填惰性气体如N₂等，以防止药物被氧化。有些CO₂的影响，如苯妥英钠、硫喷妥钠等注射液，因吸收空气中的CO₂使溶液的pH下降，故亦能有析出沉淀的可能。

　　（5）光敏感性：有些药物对光是敏感的，如两性霉素乙、呋喃妥因钠、磺胺嘧啶钠、核黄素，四环素类雌性激素类药物。两性霉素乙的液体应以黑纸遮好，避免强光照射。

　　（6）混合的顺序：有些药物杨合时产生沉淀现象可用改变混合顺序的方法来克服。如1g氨茶碱与300mg菸酸配合，先将氨茶碱用输淮稀释至100ml，再慢慢加入菸酸则可达到澄明的溶液，如先将两种药液混合后稀释则会析出沉淀。

　　（7）成份的纯度：有些制剂在配伍时发生的异常现象，并不是由于成份本身而是由于原辅料的不纯（含有杂质）所引起。例如氯化原料中含有微量的钙盐，当与2.5%枸橼酸钠注射液配合时往往产生枸橼酸钙的悬浮微粒而混浊。中草药注射液中未除尽的高分子杂质也能在长久贮存过程中。或与输液配液配伍时出现混浊或沉淀。此外还应考虑到注射剂中常常加有各种附加剂，如缓冲剂，助溶剂、抗氧剂等，它们之间或它们与药物之间往往会发生反应而出现配伍变化。注射液中有极小一部分为油性溶液混悬液，由于油水不相混溶所以这些注射液与水性液配合伍后一般情况下得不到均匀的分散体系，通常不宜配伍使用。其它液体药物的配伍除可,出现上述情况外，可以出现分层现象。

　　三、配伍与疗效的变化（药物相互作用）

　　由于药物及制剂品种迅速增加，并且联合用药的机会越来越多。联合用药不但在体外可产生变化，有些药物在体内也发生相互作用而影响作用和疗效。相互作用主要是指药物联合使用后在机体内相互影响使疗效发生了变化。相互作用不但在药物之间而且与内源性物质及食物之间亦会发生。相互作用不一定同时应用中，而可能发生于一种药应用后的一个时间内。引起药物相互作用的因素很多，主要有以几方面：①胃肠道内或机体内药物间物理化学反应；②药物动力学方面：影响药物吸收过程；影响药物分布过程；影响药物代谢过程；影响药排泄过程。③影响药物在受体上的作用等。

　　药物在相互作用中能使其一种或二种的作用性质、强度、持续时间、副作用、毒性等有所改变。影响药物的作用主要有二个方面；一方面协同作用：即两种药物合并使用能使药物作用增加。协同作用又可分为相加作用和增强作用。相加作用为两药物作用等于两药作用这生。增强作用现为大于两药作用之和。如氯丙嗪能延长和加强中枢神经系统抑制药（如巴比妥类）和镇痛剂的作用。当合并用药时这些药只需常用剂量的1／4到1／2。增强作用不能认为都是有利的，如巴比妥类药物同时使用，使作用减弱或消失。如缩瞳剂毛果芸香碱与抗胆碱药阿托品的并用。如吗啡与阿托品使用于治疗胃溃疡绞痛，胆绞痛等内脏绞痛，这此当然不是配伍禁忌。

　　药物的协同作用与拮抗作用不单纯性发生在治疗作用上，而且在毒副作用上也同样存在。

　　（一）胃肠道、机体内药物间的物理化学反应药物在胃肠道、机体内有时产生物理化学反应。一金属解毒剂能与某此金属离子形成络合物。如依地酸钙钠、盐酸半胱酸、二巯基丙醇、二巯丙磺酸、P盐酸酶胺等为铅、砷、汞、锑等金属离子解毒剂它与这些金属离子络合物、环状化合物等。此外美蓝是利用氧化还原反应起解毒作用。这些药物同样可与其它一些治疗用金属离子或药物产生物理化学反应起而药物治疗。在胃肠道中药物药物之间产生物理化学反影响吸收。如络合物、；复合物或幅地吸附等原因。白陶土具有一定吸附作用，与林可霉同时应用可降低林可霉素的吸收。降血脂药物消胆胺为阴离子交换树脂，它不但能与一些阴离了型药物交换而且也以能对一些中性药物具有吸附作用。报导它与甲状腺素、保太松、洋地黄毒甙、华法等药物配伍时，由于吸附作用影响这些药物吸收，认为如将这些药的同时应用秘须二午间隔5个小时以上服用。四环素族抗生素在胃肠道中与二价或三价金属离子（）形成络合物，这些络合物在中性或弱碱笥会质中溶解度更低，因而影响四环素族药物的吸收，报导500mg四环素；500mg土霉素；300mg甲烯土霉素或200mg硫酸亚铁同时服用时抗生素的最血药浓度下降超过80%。一些抗酸钙、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化铝、碱性硝酸、三硅酸镁等不宜与四环素族药物同时服用，有些反应可能促使药物吸收。如氧化镁离子间形成络合物改变了华法令的溶解性所致。

　　（二）药物动力学方面的配伍变化药物的配伍应用后其药物动力学特征受到另一种药物的与药效动力学方面的配伍变化的区别，在于对血中游离药物浓度与药效反应的关系曲线无影响。

　　1．影响吸收的相互作用，在临床上由于吸收发生变化而影响的疗效的主要表现在两个方面，即影响药物的吸收量；另一为影响药物的吸收速度。二者都直接影响药物有在血。降低药物的吸收量等于减少给药剂量，这对临床的影响是显著的。影响吸收速度，对疗效也有影响，虽然药最终完全吸收，但由于吸收过慢以致可能出现。

　　（2）当要求迅速解除急性症状时，由于出现药效的时间大大延迟而影响效果。

　　（3）可能由于缓慢释放而肿收慢使作用过度延长对巴比妥类催眠剂则应在一定时间后作用消失，如果作用时间过长则治疗上是不合宜地。对于单剂量给药后可达到治疗的药物来说。如镇痛药阿司匹林、平喘药氨茶碱、催眠药戊巴比妥等，改变吸收速度通常不那么重要，因为在剂量下稳定态平均血药浓度受吸收量的,影响，通常与吸收速度无关，因此在上意义不大。如阿司匹林的吸收速度受到影响时，对于治疗头痛有意义，但在治疗关节炎时则不大。有许多途径能药物吸收速度与吸收量如崩解时间溶出速度、胃肠液pH、胃排空速度，通过小肠时间等。

　　1）改变胃肠道pH值：一种药物改变胃肠道的pH时，则会影响某些药物在胃道中的溶解、离子化等因而也就吸收。如认为因体剂型的阿司匹林在碱性溶液中比不缓冲的pH为2.5的溶液中吸收乙，这是由于阿司林在碱性溶液中溶解度增加、溶解度加快及胃肌容物pH升高而胃排空加快的原因。而碳酸氢钠能显著地降低四环素的吸收，因为四环素在pH5左右溶解度是最小，当与碳酸氢钠配伍时胃液pH升高，使四环素溶解度下降及溶解速度变慢，也就影响四环素的吸收。

　　2）胃排空速度：胃排空速率影响药物吸收速度和程度，药物作用起始时间，就峰期和作用强度。能促进或抑制胃空速率的药物能影响另一药物吸收。如灭灵吐灵与普鲁本辛对扑热息痛吸收的影响，普鲁本辛（注射）与普热息痛（口服）并用与单独服用扑热息痛比较，前者比后者的扑热息痛血中浓度的峰值下降且出现高峰时间后延。而与灭吐灵（注射）并用则结果相反。这是由于普鲁本辛减慢而灭吐灵伍用则锹戈辛很快通过十二指肠，以致使吸收反而减少，如与普鲁本辛配伍则有得吸收。维生素B₂的吸收亦有类似的情况。

　　3）改变肠蠕动：肠蠕动可因服用剌激性泻药而加快，因服用抗胆碱药物而减慢，灰黄霉素与苯巴比肝伍用时，使灰黄霉素吸收减少。因为灰黄霉素是一种不溶性药物,在道中文键盘0－30小时才能被吸收完，而苯巴比妥能剌激胆汗分泌，因而加速肠蠕动，结果灰黄霉素通过肠道上部时间快，因而使灰黄霉素吸收减少。

　　4）其它如新霉素、对氨水杨酸及秋水仙碱对小肠粘膜有毒性作用而影响某些药物的吸收。有些影响吸收的例子的机理尚不清楚。如氨基糖甙类抗生（新霉素、卡那霉素、链霉素）口服不同程度地影响维生素B₁₂、铁剂吸收。

　　2．影响分布的相互作用在药物相互作用中对分布的影响最常见的是置换作用。置换是一种药物减少另一种药物与蛋白的结合。通常二种药物在蛋白南某一结合位置上进行竞争。亲和力大的把亲和力弱的药物置换出来，结果使被置换下来的药物其游离型药物浓度增加。药效是与游离型药物有关。因此药物与蛋白质结合率的改变直接影响药物的疗效与副作用。对于结合率高的药物，如结合率为难8％被换后变为难6％。则游离型从容％增至今％，增加一倍。但如结合率低（30％）的药物同样从30％降至28％，则游型药物浓度从70％增加至少2％，百分率增加值小，实际上意义不大。有些药物在分布上浓度在某些组织中并与组织蛋白结合，如阿的平，扑疟喹林，这两种药物同时使用由于被置换可出现严重毒性反应。有报导认为丙磺舒不但能抑制青霉素的肾排泄，而且能降低青霉素的分布容积。

　　3．影响代谢的相互作用药物在体内主要由肝微粒体药物代谢（药酶）所代谢。药酶也存在血、肾及其它部位，药酶作用具有一定专属性。从临床上发现有些药物对某些药酶的活性有影响，一种是激发性药酶的作用，称为酶促作用。另一种为抑制药酶的作用即酶抑作用。

　　（1）酶促作用：由于某一药物在体内存在一定时间后，使另一种药物代谢酶的活性增加，使该药物消除加快，药效降低，如巴比妥类药物能降低口服抗凝剂（如双香豆香豆素类）的作用。这是由于巴比妥类诱发肝药酶对抗凝剂的代谢作用加强。许多临床和动物证实了这一点。据报道52例用抗凝剂治疗心脏病，其中40例伍用苯巴比妥，而所用抗凝剂的量有时需半加三倍才能出现抗凝效果。而且停用巴比妥后，有2例出血死亡。巴比妥类减少抗凝活性在2－5天最明显，可维持一周或更长。停用巴比妥类后，酶促作用需23月才能消失。有些药物如洋地黄、巴比妥类、安定剂及杀虫剂中毒时，用安体舒通增加这些药物代谢，加速这些药物消除以达解毒目的。

　　（2）酶抑作用：与上述情况相反，有些药物能抑制某些药物代谢酶的活性，使代谢作用减缓，因而使这些药物的药理作用增强或毒性增加，如双香豆素抑制甲磺丁脲在肝脏内羟基化反应酶的作用，使羟化反应不能顺利进行，而使甲磺丁脲在体内停留时延长。还有少数药物在体内代谢上具有双相活性。如导眠能。羟基保太松对已巴比妥的代谢酶的作用，开始是酶抑作用，连续给药后则呈现酶促作用。

　　4．影响排泄的相互作用药物一般以原形药物或代谢物通过肾脏、肝胆系统、呼吸系统及皮肝皮肤汗腺分泌等途径排出体外，其中以肾脏排泄为主。当药物或其活性代谢产物的排泄受到影响时，则会影响药物或其活笥代谢产物在体内的滞留时间，即影响药效持续时间的长短，如多剂量给药时会影响稳态平均血药浓度。药物通过肾脏排泄的速率与量很多因素影响，其中主要有肾小球过滤，肾小管近端的分泌及肾小远端的再吸收。在政党状态下分子量在70000以上的血浆蛋白及与蛋白结合的药物不能被过滤进入原尿中,咽而回到血液循环。因此影响结合率亦同时这种药物肾小球过滤。如一些弱酸药物：青霉素G、丙磺舒、保太松、双香豆素、氯磺丙脲、甲磺丁脲、对氨基水杨酸、水杨酸及内源性酸（马尿酸）。如碱类药物：阿的平，妥拉苏林、普鲁卡因等。一些在肾小管主支分泌的药物这间可相互竞争，即一种药物抑制另一种药物自肾小管的分泌，使该药的消除减慢，因而血药浓度相应地增高。作用增强，如青霉素G与羧苯碘能与青霉素在肾小客近端竞争分汔进入尿中，结果通过肾小管近端分泌进入尿中那部分青霉素的量大大减少，因而青霉素消除减慢使血中青霉素的浓度较高而且能较长时间。在治疗泌尿系统细菌感染时，尿pH值对疗效影响很大。如红霉素一般对革兰氏阳性菌有效，但当与碳酸氢钠伍后也可治疗泌尿系革兰氏阴性菌感染。庆大霉素与乙酰唑胺或碳酸氢钠同服使尿碱化后，对患杆菌性尿道炎的病人，只要改用途／5剂量就有效果。同时可减轻庆大霉素的毒性反应。近年来应用大剂量维生素C。根据报导，大剂量维生素C易使尿液酸化，因而影响弱酸性和弱碱性药物排泄，酸性尿有增加对氨基水杨酸钠和某些磺胺形成结晶尿的可能必，并能降低三环类抗抑郁药和苯丙胺在肾小管的再吸收。此外尿道可出现尿酸盐沉淀和胱氨酸结晶，因此应避免应用大剂量维生素C于痛风病人。但亦有报导大剂量维生素C对尿液pH影响极微。食物也可尿液pH值，从而影响药物的排泄，平衡蛋白质饮食可造成酸性尿（pH约为所欲为5.9），而低蛋白质饮食可造成碱性尿（pH约为7.5）它对苯丙胺的排泄影响极大。酸性尿在服药后8小时内排泄23％－56％。而碱性尿的只排泄0.5%－3％。能引起碱生尿的药物有乙酰唑胺、乳酸钠、碳酸氢钠、枸橼酯钠、氯噻嗪类利尿药；能引起酸性尿的药物氯化铵、氯化钙、盐酸精氨酸、维生素C等。

　　（三）影响药物在受体上的作用在作用部位上第二种药物可能以下几列几种情况影响第一种药物的主要药理效应：

　　1.对作用部位的竞争；

　　2.改变受体；

　　3.改变作用部位的其它成分；

　　4.对不同生理系统但具有效应或相反效应的作用使总的生物效应增强或减弱。

　　一种药物在受体上与另与种药物竞争，这在药理上已众所周知，如阿托品、筒箭毒碱及安心得安只具有很北或不具有活性，但它能占有阻断如乙酰胆碱或肾上腺素等活笥物质的效应。人们用受体竞争解释患者吸入异肾上腺素而增加死亡率的原因。认为异丙肾上腺素的体内代谢，其产物质3甲基异丙肾上腺素，使体内累积大量3甲基异丙肾上腺素。导致哮喘进一步恶化。有些药物可能在作用部位通过非对抗竞争改变作用的强度。如甲状腺素增加华法对体的亲和力而增加作用。体内失钾（如用利脲剂）使心脏对洋地黄强心甙更加敏感。由于阻断在受体部位的一些代谢酶如单胺氧化酶或乙酰胆碱脂酶，使作用部位的成分或成分量发生变化而引起作用改变，协同作用可由于二种药物分别作用于同一系统或不同系统的同样作用体上而引起的。如乙醇、吩噻嗪、麻醉性镇药与巴比肝类间配伍可能由于它们作用于不同部位但作用相同的体而加强了痛作用。药物相互作用还受生理条件影响。药物相互作用的机理是复杂的。有些目前还不清楚。

　　四、处理原则与方法

　　(一)处理原则处理的一原则应该是：了解用药意图，发挥制剂应有的疗效，何证用药安全。在审查处方发现疑问时首先应该与与方医师联系，了解用药的意图，明确对象及药的途径作为配发的基酸条件。例如病者的年龄性别病情及其严重程度，用药途径等。对患者有合并病的病人审方时应注意禁忌症。然而，配伍禁忌是相对的。必须根据具体对象与条件来判定。在明确用药意图和病人的具体情况后，再结合药物的物理、化学和药理等性质分析可能产生的不利因素和作用，对成分剂量、发出量、服用法等各方面加以全面的审查，确定克服方法，必要时还须与医师联系，共同确定解决方，使药剂能在具体条件下，较好地挥发疗效并使病人服用方便。

　　(二)处理方法疗效的配丛禁忌，必须在了解医师用药意图后共同加以矫正和解决。但物理的或化学的配伍禁忌的处理，一般可在上述的原则下按下法进行：

　　1.改变贮存条件有些药物在病人使用过程中，由于贮存条件如温度、空气、CO、HO、光线等影响会加速沉淀、变色或分解、故应在密闭及避胸的格件下，贮于棕色瓶中，发出的剂量不宜多。

　　2.改变调配次序改变调配次序往往克服一些不应产生的配伍禁忌。

　　3.改变溶媒或添加助溶剂改变溶媒是指改变溶媒容量或改变成混合溶媒。此法常用于防止或延缓溶液剂的析出沉淀或分层。

　　4.调整溶液pH值[H⁺]的改变能影响很多微溶性药物溶液的稳定性。

　　5.改变有效成份或改变剂型在征得医师的同意的条件下，可改换有效成分，但改变换药物的疗效应力求与原成分相类似，用法也尽量与原方一致。

（丁兆梦）