3 抑癌基因与CML急变
由于基因的突变在大多数情况下是使基因功能减弱或消失，而不是基因功能的增加，所以，抑癌基因异常在肿瘤发生中的作用可能更为重要。近年来，抑癌基因在CML急变中的作用也得到了广泛的重视。
3.1 p53基因与CML急变：
p53基因是一种抑癌基因，定位于人类染色体17p13.1，全长16～20kb，共有11个外显子，编码393个氨基酸。正常野生型p53蛋白是细胞生长的负性调节剂，在细胞周期中，通过阻止G1期细胞进入S期，而使损伤的DNA或染色体有时间得以修复。若损伤严重时，p53蛋白能触发凋亡机制以去除损伤的细胞。p53基因作为基因组的监护点，在保持基因组的内在稳定性和阻止细胞转化中起重要作用［16］。
不少研究表明p53基因的改变与CML疾病分期有密切关系，在CML向急变转化中起促进作用［16］。p53基因组的突变多见于加速期和急变期，突变频率为20%～30%，在各种急变中，以AML急变最常见，罕见于巨核细胞变，在ALL急变中未发现。
80年代后期一些报道认为在CML急变中，p53基因组突变的方式以明显的结构改变如重排、缺失为主，但近期研究发现p53基因的微小变化(如点突变)并不少见。突变可发生在外显子和内含子，外显子点突变热点位于进化发育过程中的4个保守区，包括129～146，171～179，234～260，270～287密码子，尤以175，248，249，273，282密码子最常见。内含子突变主要发生在外显子和内含子的接头部位，尤其是在具有独特二核苷酸的剪接受体和供体部位，这些微小突变产生异常mRNA，导致p53基因失活［16］。最近也有人报道了不是通过p53基因点突变，而是通过其他未知原因影响剪接进程，也可导致p53基因失活［17］。
在CML向急变期发展中，p53基因点突变常同时伴有另一等位基因丢失。目前认为p53基因点突变发生在17p上p53等位基因之一缺失之后［16］。p53基因缺失，细胞进入S期，大量增殖，同时细胞凋亡受到抑制，细胞损害性成熟，基因组内在不稳定性增加，细胞容易发生第2次突变，包括p53基因本身，最后导致CML向急变期发展。
3.2 p16基因与CML急变：
p16基因，又称为MTS1、INK4、CDK4I、CDKN2，最近认为也是一种抑癌基因，定位于人类染色体9p21，有3个外显子，编码相对分子质量为16×103的蛋白质。p16蛋白最初在各种肿瘤病毒(包括SV40，乳头瘤病毒，腺病毒)转化细胞中，作为一种CDK4相关蛋白被鉴定的。p16蛋白是CDK4的一种抑制因子，通过抑制细胞周期蛋白D/CDK4活性，参与并调节细胞从G0期向G1期转化。近年来，不少研究组认为，p16基因的纯合性缺失在CML向急性期转化中起促进作用，且仅限于ALL急变，缺失频率见于40%～50%的ALL急变患者中［18］。p16基因的纯合性缺失，p16蛋白对细胞周期蛋白D/CDK4的抑制作用被解除，细胞周期蛋白D/CDK4复合物就能使RB磷酸化，使细胞转化、异常增生，外周血中非成熟细胞数量增加，疾病向急变期发展。
鉴于p53基因突变仅限于急非淋变的病例，而p16基因突变仅限于ALL急变的病例。在Serra等［18］的研究中也未发现在同一病例中同时涉及p53和p16基因的改变，故提示p53和p16基因是通过不同途径引起CML向两个不同的方向发展。可能，p53和p16基因的改变，使BCR-ABL的转化潜能得以充分实现，最后导致急性白血病。
4 其他基因与CML急变
此外，在CML急变过程中，可发现hlim-1基因和GATA基因编码的转录因子的表达都有不同程度的升高［19，20］。位于11p15的降钙素基因可发生高甲基化［21］。在CML向ALL急变发生的过程中，还可出现免疫球蛋白重链基因持续的重组［22］。我们所在的实验室还发现在1号染色体1q12-21区域可能存在1个或多个与CML急变密切相关的重要基因。这些事件发生的确切机制还不清楚，可能与CML急变时，基因组内在不稳定性增加，导致克隆进化有关。
综上所述，CML是一种异质性的疾病，CML急变具有广泛而复杂的分子基础，涉及到多方面的分子病理变化，包括癌基因，抑癌基因和其他基因量和质的异常，它们相互影响，相互作用，促进CML急变期的形成。真正的急性变机制仍有待于进一步研究和探讨。
作者单位：200025 上海第二医科大学附属瑞金医院、上海血液学研究所
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