四、惊恐障碍与CHRNA4基因
中枢神经递质NE对应激所引起的下丘脑—垂体—肾上腺反应起抑制作用,而乙酰胆碱(Ach)可促进ACTH的分泌,进而可调节和影响焦虑情绪反应[1];最近又有研究发现,焦虑症患者胆碱胆碱酯酶活性明显偏低,这提示焦虑与胆碱酯酶活性偏低有关[1]。总之,Ach能系统与焦虑症的发生关系密切。
Ach受体分N与M两种亚型,N型Ach受体(nicotinic acetylcholine receptor,CHRN)在中枢神经系统分布十分广泛,在大脑皮质层、边缘系统的海马、杏仁核、纹状体都有分布。CHRN受体由四种亚基因组成,亚基分别命名为α、β、γ、δ,每个亚基是一个分子量约55kD的跨膜糖蛋白,它们按α2βγδ比例组成CHRN受体,总分子量约275kD;5个亚基呈五边形排列,共同围成CHRN受体的离子通道壁,总体呈不对称的哑铃状,每个CHRN受体胞外侧均有两个Ach结合位点,位于两个α亚基的第192和193位的半胶氨酸残基上,它们具有识别和结合Ach的能力;当Ach离子(主要是Na+)通过离子通道进入细胞内,突触后膜发生电位变化,产生生理效应[3]。
组成CHRN受体的亚基具有多种变异体[3],其中α亚基具有6种变异体(α2~α7),β亚基具有3种变异体(β2~β4),这些变异体可改变CHRN受体的功能,每个变异体由各自唯一的编码,其中编码α4亚基的基因(CHRNA4基因)定位于20q13.3基因座[11]。已有研究发现焦虑障碍与EEG低电压(LVEEG)相关联,约有1/3的VLEEG病例与基因座20q13.3连锁[1],所以有假说认为惊恐障碍的易感性也可能与CHRNA4受体基因有关,为了探讨二者之间的关系,Steinlein(1997)[11]检测了一组惊恐障碍病人和正常人3个不同的CHRA4基因多态性的等位基因频率,结果发现无显著差异,该研究不支持CHRNA4基因与惊恐障碍之间存在关联。
五、惊恐障碍与CCKB基因
胆囊收缩素(cholecystokinin,CCK)是一种神经肽,它主要是在细胞体内合成,其前体是由130个氨基酸组成,经过翻译后加工可产生CCK39、CCK33、CCK8和CCK4等活性肽片段[12]。CCK4低剂量可诱发惊恐障碍病人的惊恐发作[13],所以CCK有可能参与惊恐障碍的发生。
CCK受体分两个亚型,即CCKA和CCKB受体,CCKA受体分布于外周,而CCKB受体分布于大脑皮质、纹状体等[12],所以编码CCKB受体的基因是惊恐障碍的候选基因。Kato(1996)[13]用SSCP方法筛查了22个惊恐障碍家系的先证者CCKB基因的突变,发现两个多态性:在10个病人外显子4与5之间的内含子上发现有一个多态性2491C→A,在1个先证者外显子2的胞外环上发现一个错义突变(1550G→A,Val125→Ile);在另外34个不相关的惊恐障碍病人和112个正常对照中检测这个错义突变,发现8.8%(3/34)的病人和4.4%(5/112)的正常人有这个突变。但这些突变在患者与正常人之间的差异均未达显著性,所以认为这些突变在惊恐障碍中没有病理生理意义。
六、结语
对惊恐障碍的分子遗传学研究已进行了不少,目前主要集中在探讨惊恐障碍与GABAA、5-HT1D、D4、CHRNA4受体基因及CCKB基因的关系。这些研究中除了发现D4受体基因一个21bp缺失变异可能参与了惊恐障碍的发生之外,共余研究均为阴性结果。但这并不能使我们对寻找惊恐障碍的易感基因失去信心,因为以前的研究尚存在不足之处:①对候选基因的亚型及多态性的的类型调查不全:如对GABAA受体复合休13种亚基基因只调查了8个,尚有5个未调查;对5-HT受体基因14种亚型只调查了1个,尚有13个未调查;对D4受体基因10种多态性只调查了3个,尚有7个未调查;对CHRN受体11种亚基基因只调查了1个,尚有10个未调查。②样本量较小:惊恐障碍可能是一种遗传异质性疾病,是由多个基因微小的遗传效应叠加而致病的,所以要调查每个基因与惊恐障碍的关系,往往需林大样本才能发现阳性结果,以前的研究样本量都不大,难以排除假阴性结果的可能性,况且目前唯一发现阳性结果的那个研究也可能因为样本量太小,难以排除是机会性造成的假阳性结果。所以有关惊恐障碍的分子遗传学研究还有等于进一步扩大样本量、深入全面地进行。
参考文献
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13 Kato T et al.Am J Med Genet,1996;67(4):401