3 TrkA对于基底前脑胆碱能神经元的作用
Fagan[14]等将小鼠基底前脑、纹状体胆碱能神经元编码TrkA受体的基因失活（TrkA-/-）发现生后7天小鼠基底前脑、纹状体胆碱能神经元ChAT-IR阳性产物胞体的平均截面积减少10%～20%；生后20～25天小鼠ChAT-IR阳性神经元数目20%～36%，胞体萎缩变小，ChAT免疫反应性降低，胞体和胆碱能神经纤维毡标记密度减少，表明正在发育的（TrkA-/-）小鼠胆碱能神经元ChAT表达减少，阻碍发育成熟。结果表明正在发育（TrkA-/-）小鼠胆碱能神经元ChAT的表达减少，细胞死亡增加。（TrkA-/-）小鼠基底前脑胆碱能神经元丢失与生后1～4周时，靶源性神经营养因子缺失导致细胞死亡是一致的[15]。缺乏TrkA受体，NGF不能与特异性的受体结合，不能进行细胞内信号传递，正在发育的基底前脑胆碱能神经元不能充分地发育成熟。
4 TrkA与ChAT、雌激素受体（estrogen receptor,ER）共存
Sobreviela[16]等用免疫组化方法发现：内侧隔核和斜角带核内95%以上TrkA免疫反应阳性神经元内既含有ChAT也含有p75 nGFR；Meynert基底核内80%以上TrkA免疫反应阳性神经元内含有ChAT，95%以上的TrkA免疫反应阳性神经元内含有p75。Gibbs[17]等用免疫组化方法证明50%～80%的胆碱能ChAT免疫反应神经元内含有ER，雌性大鼠较雄性大鼠多10.5%。纹状体内双标细胞占74.2%，斜角带核水平支内为63.4%。Toran[18，19]等用放射自显影和原位杂交、免疫组化方法发现基底前脑胆碱能神经元含有雌性激素的高亲和性连接位点，即雌激素受体，属核受体，为一核转录因子。结果提示它们的配体（神经营养因子、雌性激素）可能作用于同一神经元，协同调节细胞内特异的基因或者基因网络的表达。从而调控mRNA的细胞内组成，影响蛋白质生成的量及其性质，最终影响神经元的存活、分化、再生和可塑性。
5 雌性激素对于基底前脑胆碱能神经元TrkA mRNA和ChAT mRNA表达的调节
Pamela[20]等人将成年大白鼠卵巢切除后10天，HDB和nBM内TrkA mRNA表达水平分别下调56%和34%，而ChAT mRNA分别下调38%～65%，与Gibbs[21]等人研究结果相似。雌性激素替代治疗3天后，TrkA mRNA、ChAT mRNA表达恢复到未切卵巢的动物的水平，而VDB中的TrkA mRNA、ChAT mRNA表达没有明显的差异。Gibbs[22]等观察鼠龄分别为13个月、19个月和25个月的雄性、雌性大鼠，发现年龄对于MS、nBM内ChAT、p75免疫反应阳性神经元的细胞大小、纤维染色密度的影响没有显著性差异，13～25个月龄鼠中，25个月龄鼠TrkA mRNA明显地减少。将13个月龄鼠卵巢切除6个月后，MS、nBM内TrkA mRNA、ChAT mRNA明显地减少，短期内雌性激素替代治疗后，MS、nBM内TrkA mRNA、ChAT mRNA明显地减少，短期内雌性激素替代治疗后，MS、nBM内TrkA mRNA、ChAT mRNA部分恢复。结果提示卵巢分泌的雌激素对于大白鼠基底前脑MS、nBM内TrkA mRNA、ChAT mRNA维持正常水平发挥重要作用。卵巢切除后，MS和nBM内TrkA mRNA表达减少，对于内源性的神经生长因子效应降低，基底前脑对于衰老和疾病的易感性增加，胆碱能神经元的功能下降。因此，长期的卵巢功能丧失，对基底前脑胆碱能神经元将产生不利影响。雌性激素替代治疗绝经后的妇女有助于减少其患AD病的可能。
6 雌性激素和NGF协同作用，可望应用于临床
雌性激素能够上调神经营养因子和它们的受体的表达，而NGF能够增加ChAT mRNA的数量，增强ChAT的活性，从而增加Ach的释放。雌性激素对于胆碱能系统神经元的营养作用可能部分地经过神经营养因子与其受体结合后传递信息而被介导。Gibbs等研究发现雌性激素的剂量和给药治疗的周期不同，它对神经营养因子基因以及受体的表达有不同的效果。临床应用中绝经后的妇女用雌性激素替代治疗可以预防AD病的发生[21]，但是乳腺癌发病率明显增高这一副作用也不容忽视。雌性激素和NGF协同应用于临床还有待于进一步的探索。
参考文献
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