二、血小板活化因子(PAF)
近来通过对新生大鼠研究发现，PAF在缺氧缺血脑组织中明显升高，而使用PAF抑制剂NB5201后脑损伤程度明显减轻，提示PAF在脑损伤中起重要作用。PAF促进脑损伤的可能机理为：诱导内皮细胞产生白细胞粘附分子，促使炎症细胞局部聚集和激活，并局部产生细胞因子如IL-1β、TNF-α，这些细胞因子又进一步促进PAF产生。PAF升高还可介导神经细胞同游离Ca2+的增加、引起脑血流的下降、增加兴奋性氨基酸的释放，从而促进了脑细胞的损伤[15]。
三、内皮素(ET)
临床及实验研究表明，新生儿缺氧缺血后组织、脑脊液及血液中ET水平升高，它由内皮细胞，星形胶质细胞及神经元合成并释放，可能通过收缩血管等机理促进脑损伤[16]。
缺氧缺血诱导即早基因(immediate early gene，IEG)及热休克蛋白(heat shock protein，HSP)的表达
一、IEG在缺氧缺血脑损伤时的表达
Gunn等[17]对21天龄大鼠HIE模型的研究中，发现缺氧缺血对侧大脑半球的海马、胼胝体、穹束/海马伞和内囊神经元的c-fos蛋白表达增加，而同侧大脑半球只有神经胶质的c-fos蛋白增加，而神经元的c-fos蛋白不增加，但使用NMDA受体拮抗剂MK-801后对侧大脑半球的c-fos的表达受到抑制，而同侧大脑半球神经元的表达则增强。提示缺氧缺血可诱导神经元c-fos的表达，但当损伤严重而导致神经元破坏或死亡时，c-fos的表达将丧失；谷氨酸-NMDA受体激活可能参与了c-fos的诱导。除c-fos外，缺氧缺血尚可诱导c-jun，jun-B，c-myc等其他IEG的快速而短暂的表达增加[18]。IEG参与细胞信息传导，在细胞生长、修复及死亡过程中均发挥重要作用，但脑缺氧缺血后IEG快速诱导对于脑损伤发生的确切意义尚有待继续研究。
二、HSP的表达和意义
HSP属多肽家族，是细胞内某些功能蛋白的保镖蛋白，在肽链的折叠和伸展、聚合和解聚以及变性蛋白的降解和清除中发挥重要作用，因此在缺血和其他应激反应中可能具有维持细胞蛋白自稳的作用。新生大鼠脑缺氧缺血后可出现HSP的局部表达，但缺氧缺血过于严重时，其表达将受到抑制。虽然HSP的确切作用及机理尚不清楚，但大量资料提示HSP的表达对保护神经细胞具有重要意义，其表达受阻将促进脑损伤。
细胞凋亡
传统观点一直认为脑缺氧缺血后神经细胞死亡形成只有坏死，但近年来越来越多语气表明，迟发性细胞死亡主要系凋亡所致。动物实验表明，缺氧缺血后受损区域脑组织不但存在凋亡的细胞形态学特征及生化特征，而且存在凋亡相关基因如bax，cfos，cjun，cmyc等的表达。另外，将抗凋亡基因bcl-2及bcl-xl转染到细胞后，细胞抗缺氧缺血能力明显增加，均支持凋亡机制参与了缺氧缺血性细胞损伤的发生[19]。最近，Edwards等[20]对重度窒息死亡新生儿和宫内死亡胎儿的大脑扣带回作形态学分析，表明人类围产儿缺氧缺血性脑损伤时也存在明显细胞凋亡。目前比较一致的观点是严重缺氧缺血常导致坏死，而较轻的缺氧缺血则可通过凋亡造成迟发性细胞死亡。缺氧缺血性细胞凋亡的机制尚不明确，可能与自由基、NO、兴奋性氨基酸及钙超载等因素均有关。由于细胞凋亡是有基因表达参与的主动自杀过程，而且呈迟发性发生，因此该时间差有可能成为治疗HIE的机会之窗。
总之，缺氧缺血可启动一系列的细胞-亚细胞的反应，其中许多反应与膜有关，如各种离子泵功能丧失伴膜的去极化，兴奋性神经递质释放增加，NMDA受体激活，跨膜钙内流和膜脂质过氧化等。细胞内变化包括自由基产生、细胞因子和细胞毒性物质释放以及钙离子浓度增高对许多细胞的影响，如酶的激活和基因的诱导等。由于无法对人类大脑进行活体的、侵入性的细胞及分子水平的研究，目前许多研究成果来源于动物实验。虽然新生儿HIE的确切机理至今尚未完全澄清，但随着分子生物学的发展，从分子水平继续对新生儿及新生动物脑缺氧缺血作深入研究必将为HIE防治带来新的希望。
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