东莨菪碱是一种抗胆碱能药。东莨菪碱可阻断大脑皮层中的乙酰胆碱受体的结合位点，从而引起胆碱能系统功能障碍。Caulfield等将东莨菪碱注入小鼠、大鼠、猴等哺乳动物的侧脑室进行了有关乙酰胆碱功能及AD方面的研究[26]。与神经毒氨基酸和AF64A比较，此方法建立的AD模型主要是出现与AD一致的记忆、认知功能障碍，有关AD特有的组织病理学改变是否发生未见文献报道：据文献提示东莨菪碱引起的胆碱能功能损害可逆转，而AD是一种慢性、进行性不可逆转的神经性疾病。所以用此方法不能完全模拟出AD的各种特征。
1.6铝元素中毒
正常人脑组织铝的含量1.8±0.8μg/g（干重）或1.22μg/g（湿重），正常大鼠脑内铝含量为1.1μg/g（干重）[27-28]。已被公认，铝在体内一些部位的异常蓄积可产生毒性作用。早在1937年Scherp和Church就提出铝可引起神经元退化的看法[28]。1965年Klatzo和Terry等提出铝中毒可能与AD发病有关，他发现AD病人与铝中毒病人脑中均可见NFT[3]。此后1973年Crapper等人提出铝可能是神经毒素，他们给猫脑内直接注射铝盐，发现铝具有神经毒素样作用，导致神经纤维变性[4]。国内有学者采用给大鼠或小鼠腹腔注射及口服铝盐建立AD模型[29]，结果模型鼠出现大脑重量减轻，学习记忆减退的表现。临床资料表明AD病人脑内铝含量显著高于正常值[30]；血清铝的水平也明显高于对照组[31]。纵观有关铝与AD的实验研究，已基本肯定：AD病人脑内铝的含量明显超过正常值；铝对中枢神经系统有毒性损害，使神经元变性或死亡，产生NFT病理性改变，继而表现为大脑皮质萎缩，脑重减轻；出现记忆、认知功能障碍。至于铝与β-AP之间关系的研究尚未见文献报道。我们进行了有关铝和β-AP关系的研究，结果表明铝可以引起β-AP在脑内沉积和β-APP在神经元的过度表达[32-33]。因此，我们认为，用铝诱导建立AD模型的方法较好。缺点是此种AD模型出现的NFT与AD病人的略有差异，再就是用铝造模周期长（口服约三个月）。
2 物理方法一断开穹窿海马伞通路
早在1954年，Daitz等人就采用横断穹窿海马伞系统来研究观察神经元的退化过程。后来人们为了进行AD方面的研究，采取了真空抽吸、横断或电解等方法损毁单侧或双侧穹窿海马伞通路建立AD模型[34-35]。此种方法主要是通过切断隔海马通路（如扣带束、背穹窿海马伞），破坏胆碱能及非胆碱能纤维传入，导致实验动物行为及神经化学方面的缺损，造成动物空间定向和记忆障碍及胆碱能神经元的丢失。1994年Jeltsch等的实验研究结果表明，切断双侧穹窿海马伞通路造成的AD模型在数月后，其行为及神经化学的缺失也不能恢复[36]。用此方法建立AD模型，周期短（约两周），但手术定位难以控制，很难避免手术区邻近组织的受损。
3 转移基因小鼠
关于转移基因小鼠的研究始于八十年代末，1991年Quon等人先后进行了有关报道[37]。在1993年第23届美国神经科学年会上Felenstein等报告了建立转移基因大鼠模型。1995年美国Athena neurosiences Inc and Eli Lilly & Co.公司宣告用遗传工程方法建成了AD动物模型，即转移基因小鼠。他们采用人体异常APP的基因向小鼠胚胎细胞插入而建立的。APP基因是编码淀粉样蛋白的基因，这种蛋白在体内能释放出β-AP，β-AP在AD患者脑内老年斑中大量存在。与上述所有方法相比，此种模型能较好模拟出与AD有关的记忆损害和形态变化。但迄今为止，只证明转移基因小鼠脑内可见淀粉样蛋白和出现记忆的损害，尚未观察到淀粉样斑块和NFT[39]。但是，毫无疑问，采用基因技术是目前建立AD模型最先进且具有广阔前景的手段。
4 老年动物
老年动物可出现学习记忆减退，脑组织出现淀粉样斑块和NFT的病理改变，这与AD病人是一致的。故是研究AD较好的动物模型。但存在以下缺点：①老年动物神经系统的发病与AD的发病过程和机制不完全一致，因此神经化学方面的改变也是不同的。②体质差，易死亡，故不宜用于周期长的实验。③对药物的吸收代谢不佳。④价格昂贵。
综上所述，每种建立AD模型的方法各有其优缺点，尚无一种公认最理想的方法，还有待于进一步的研究和探索。目前国内外采用较多的是用神经毒氨基酸损毁NBM、横断穹窿海马伞通路、铝诱导建立AD模型，其次，较新的方法就是用转移基因小鼠或大鼠模型。
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