乙型肝炎病毒（HBV）感染是严重威胁人类健康的问题，尤其在地方性流行区域如东亚和地中海地区。HBV在与宿主相互作用的过程中，形成了持续感染和逃避清除的精确机制，但至今仍知之甚少。由于1989年Carman[1]的开创性工作，使得人们逐渐意识到HBV变异可能是上述精确机制中相当重要的一部分。
在HBV感染的自然史中，伴随HBeAg的阴转往往是HBV病毒血症的消失或炎症的静息。但在一部分感染者中如重型肝炎患者，感染起始即为HbeAg阴性；另一部分感染者中如慢性肝炎患者，HBeAg阴转并不意味着炎症活动的停止。HBeAg阴性而存在HBV病毒血症的情形定义为HBeAg阴性的HBV感染。对其形成的原因，很多作者从HBV变异角度在分子水平上进行了深入的探讨。
1 转录水平
HBeAg前体翻译自3.5Kb的前C mRNA。前CmRNA转录受核心基因启动子（CP）控制和调节[2]。CP包括基本启动子（BCP）、上游调节序列（CURS）和负调节元件（NRE）。BCP以相对独立的作用调控着前CmRNA和前基因组mRNA的转录[3]。
迄今为止，BCP变异与HBeAg阴性HBV感染的关系已基本明确。首先，在研究HBeAg阴性HBV感染者时发现，BCP变异很常见，变异类型包括nt1752~1776区段内的点突变和不同长短长段的缺失，以T1762/A1764联合点突变最为常见[4]；在以HBV慢性感染者为对象，对HBV进行时间生物学研究时发现，T1762/A1765变异株具有明显的生存优势，表现为快速的优势积累，在炎症活动明显的慢性乙型肝炎患者中尤其如此；与此同时，虽然HBV病毒血症持续存在，HBeAg血清学状态已发生由阳到阴的转换。在体外实验中发现，T1762/A1764联合点突变影响前CmRNA的转录效率，使得该mRNA转录水平下降至1/5～1/3[7～9]；关于是否影响前CmRNA的转录起始的精确性，有两个相互矛盾的结果：一者认为T1762/A1764变异使得前CmRNA的转录起始位点飘移6～10个核苷酸[8]；另一个结果显示前CmRNA的5’端是一致的[9]。结果间矛盾的原因尚不明确。检测蛋白表达时发现，T1762/A1764使得HBeAg水平下降至20%，这与早期的临床研究结果似乎并不吻合；后来的研究认为HBeAg检测方法的敏感性造成了体外实验与临床研究的差异[10]。
与此同时，T1762/A1764变异株却导致HBV复制效率和核心抗原表达水平提高[7～9]。HBeAg表达降低的同时病毒水平增加，其中的原因仍不明确，但最近的一项实验结果似乎给出了部分答案。体外包装实验证实，HBeAg前体可以干扰HBV的包装过程；由于HBeAg前体与 hBV核心蛋白结构上的相似性，在核心蛋白与前基因组mRNA进行装配的过程中，HBeAg前体也可被误装配，但无法进行下一步的逆转录和复制过程[11]。因此HBeAg前体是影响HBV包装、复制的原因之一。所以，T1762/A1764等影响到HBeAg前体形成的变异株可使HBV变异株复制水平提高。这也部分解释了T1762/A1764变异株在慢性HBV感染者中的优势积累现象。至于T1762/A1764变异株使得HBV核心蛋白增加的原因，可以推测，T1762/A1764变异时，可能因为HBV核心基因启动子内调节两个3.5Kb mRNA转录区域的活性比失衡，造成前基因组mRNA转录增多，从而在转录水平上影响HBV核心蛋白的表达。
HBV BCP 变异对宿主的影响目前仍存在不同的看法。由于T1762/A1764变异株在各类HBeAg阴性HBV感染者中的普遍存在，因此BCP变异株相对于野株的毒力大小尚不能确定；虽然此类变异株能引起HBV复制效率和核心蛋白表达水平提高，但其对宿主免疫状态的影响仍未有实验结果证实。至于BCP变异株对干扰素治疗的反应，目前的证据还很不足[12]。鉴于T1762/A1764变异株在慢性肝炎患者存在优势积累现象，因此在判断干扰素疗效时，HBeAg阴转可能是个假象。所以，需要，更精确的疗效判断标准。
由于CURS和NRE对HBV bCP的活性具有较强的调控作用[2]，两个区段是否存在影响前CmRNA转录的变异，尚缺乏足够的证据，有待于进一步研究。
2 翻译水平
在翻译水平上影响HBeAg形成的病毒因素主要是HBV前C基因变异，包括A1896即前C终止密码子变异和前C起始密码变异[13]。A1896变异使得前C第28位密码子由UGG突变为UAG（终止密码），造成HBeAg前体翻译提前终止。前C起始密码突变大约占前C变异的10%。
A1896变异与HBeAg血清学状态的关系，并不是绝对的直接相关关系。在一部分感染A1896变异株的感染者中，应用酶免疫法可以检测到HBeAg；同时也发现个别慢性乙肝病人中，其感染的毒株虽由G1896突变为A1896，HBeAg血清学结果依然呈阳性（待发表结果）。其原因可能是，UAG作为终止密码，其将翻译过程终止的能力在三个终止密码中是最低的，即经常被读通。虽然前C第28位氨基酸突变为终止密码，翻译HBeAg前体的过程仍有限度地进行，因此A1896变异对HBeAg形成的影响在某种程度上来讲也是相对的。
A1896突变株在东亚及地中海国家很常见，但在美国和法国却极少；目前业已明确A1896变异株的出现具有基因型依赖性，即A～C型常见，D型很少。其原因可归结于nt1858C或T的区别：在D型中nt1858位为C，在前基因组mRNA中与nt1896位G形成较稳定的碱基配对；而在其他基因中nt1858位为T，与nt1896位的G组成的碱基对不甚稳定。因此1896G→A的突变增加前基因组包装信号二级结构的稳定性，有利于病毒的包装和复制[14]。但问题是，为什么总是发生nt1896G→A的突变呢？nt1858T→C的突变可有同样的效能。在前基因组mRNA逆转录出第一链时，需要HBV自身编码的逆转录酶参与。对于逆转录酶来讲，rG:dT的误配是一各很稳定的碱基配对，因此在HBV复制过程中，存在着很高频率的G→A突变；考虑到肝细胞内[dTTP]/[dCTP]相对浓度的波动以及nt1896~1899连续4个G，可以理解nt1896G→A何以那么常见[15]。
A1896变异同样使得HBV复制效率和核心蛋白表达水平增加。HBV复制效率提高的原因，除了A1896变异增加前基因组mRNA包装信号二级结构的稳定性外，HBeAg前体对HBV正确包装的影响得以抑制也是原因之一。A1896变异株导致HBV核心蛋白表达增加的原因，与BCP变异并不一样。HBV为A1896突变毒株时，虽然HBeAg前体的翻译过程提前终止，但以前CmRNA为模板的翻译过程并没有终止，而是从下游的ATG（第30密码子）重新起始，翻译产物似HBV核心蛋白，因此可以检测到核
