图1 蛋白酶级联反应
3．细胞凋亡的基因调控：目前发现的细胞凋亡有关基因有3类，促细胞凋亡基因、抑制细胞凋亡基因和在细胞凋亡过程中协助的基因。（1）ced基因［6］：线虫的ced-3和ced-4为促凋亡基因，哺乳类动物和ced-3相似基因为ICE，是一种半胱氨酸蛋白酶；ced-9是抑制凋亡基因，人的bcl-2和ced-9同源，可以抑制ced-3。ced-4是结合体（adaptor）。（2）bcl-2及其家族：bcl-2家族有Bcl-x，Bax，Bak，Bad等成员，形成Bcl-2-Bax-Bclx和Bax-Bad-Bcl-x 调控系统。bcl-2 可以防止凋亡产生［15］，与肿瘤细胞增殖和癌变有关，部分成员如Bax有促进凋亡作用［16］。（3）ICE基因：是哺乳类动物促凋亡基因。ICE作用于Pro-IL-1β底物。抑制ICE的基因有Cowpox病毒的Crm A，能使其失去诱导细胞凋亡作用。Cpp32基因产物可以和ICE协同作用。（4）c-myc和h-ras基因：c-myc促进细胞凋亡，h-ras抑制细胞凋亡［17］。（5）Fas和Fas配体（Fas-L）：Fas为死亡受体，Fas-L是T淋巴细胞产物，Fas和Fas-L结合诱导细胞凋亡。（6）p53基因：野生型诱导细胞凋亡，通过细胞凋亡抑制肿瘤的生长［17］。它作用在细胞周期和细胞受损伤时，促使细胞凋亡。（7）Rb有抗凋亡作用，Rb使细胞周期停滞，也可阻断细胞内信息传递。 也有报道放射线诱导细胞凋亡可由Rb蛋白介导［18］。
四、凋亡在疾病的防治中应用的可能性［1，8，14］
应用caspases理论及凋亡发生机理探索防治疾病方法，正在从动物实验和临床两方面进行，药物研究也方兴未艾，但治疗成功的人体病例不多，目前用在临床防治的疾病包括如下几类：
1．脑缺血神经细胞凋亡可以用caspases抑制剂防止。如新生儿窒息［19］，老年脑缺血，老年痴呆症（如Alzheimers病）［20］可用药物预防神经元凋亡。
2．过度凋亡所致疾病的防治：神经退行性变疾病，视网膜退行性病变，移植排斥，自身免疫性疾病等由于过度凋亡引起细胞缺失，可用caspases抑制剂预防［14］。
3．肿瘤防治：肿瘤细胞常呈凋亡不足，化疗和放疗可诱导肿瘤细胞凋亡，通过活化caspases酶系统或活化死亡受体启动caspases系统，促进凋亡。应了解某种肿瘤细胞启动的caspases酶系统和正常细胞死亡caspases酶系统的差异，以便选择激发肿瘤细胞的caspases系统。另外，肿瘤细胞可能是bcl-2表达过度，p53表达不足或突变使肿瘤细胞死亡减少，也可据此设计治疗策略［8］。
4．心肌缺血，心肌梗死：在急性条件下，心肌纤维多为坏死，有些缓慢发展的心肌缺血可产生心肌细胞凋亡，通过了解凋亡的发生过程可以预防和治疗慢性心肌纤维死亡［8］。
5．有些病毒感染可以阻止细胞凋亡，使病毒得以在活细胞繁殖。利用病毒或其蛋白产生抑制caspases系统或利用小分子多肽来防止凋亡［8］。
探索防治与细胞凋亡有关的疾病，目前提出对肿瘤、老年痴呆、艾滋病、自身免疫病等，根据凋亡理论制定治疗策略。需依赖几个领域的研究进步：（1）根据不同疾病细胞凋亡过程特点设计治疗方案；（2）市场上能提供有关药物；（3）基因治疗，ICE／ced-3基因家族产品的应用；（4）凋亡的诊断和研究方法的改善，关键是了解不同caspases活化在细胞凋亡作用及其上、下游的各辅助因子的作用。
五、结束语
近年来，有关细胞凋亡的研究飞速发展，并有所突破。对caspases 系列的研究将更深入，caspases 上游基因和下游的作用底物及各种协作因子将一一被阐明。促caspases因子和拮抗因子将制成药品推向市场，由于对有关疾病产生细胞凋亡机制的深入了解，并找出其特异性，可应用于疾病的防治，成为治疗学新领域。因此，细胞凋亡理论和实践的研究将有广阔的天地。
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