(1)外邪侵袭：肾病久治不愈，脏腑功能下降，气血阴阳虚衰，卫外无力，易遭外邪侵袭。或为风邪所伤，肺气不宣，治节失职，不能通调水道，下输膀胱，三焦不利，湿浊阻滞，伤及脾土；或因素体中阳不足，风寒冷气乘虚侵入胃肠，寒实搏结中焦，使胃失和降，胃气上逆，阻抑小肠，不能分清泌浊；或因痰湿内盛，邪热入里，肺热壅盛，痰热搏结，阻塞肺络而致气喘不能卧；或因居处潮湿，涉水冒雨，水湿内侵，阻滞中焦，脾失健运，气血化源不足，水湿困阻脾阳，甚或脾损及肾，脾肾阳虚，水湿浊邪不得运化，阻滞气机变生诸证。
(2)烦劳过度：长期从事重体力劳动，疲劳过度则损伤脾肾；酒色过度，早婚多育，损伤肾气，肾阳不足，命门火衰，火不暖土，脾肾两虚。脾虚则呕恶不食，肾虚则不能化气行水，湿浊弥漫，波及他脏，最后五脏俱败。
(3)饮食不节：饮食不节包括暴饮暴食、长期饥饿、偏食、饮酒过度等，都会损伤脾胃，使其消磨水谷、化生精微、生养气血功能受到影响。若脾胃长期受损，必致气血来源不足，后天无以充养先天，故肾脏亦损；肾伤则腰府失养，水之气化不利，故见腰痛、水肿等症；另外，脾胃虚损，饮食不化精微，反为湿浊。湿浊壅塞三焦，正气不得升降，而见呕吐不止和小便闭塞不通。
(4)情志所伤：长期情志不舒，忧思恚怒，肝失疏泄，肝气郁结，三焦气机不畅，一则横逆而克脾土，肝脾不和，脾失健运，水湿泛滥；一则气机阻滞，气血运行不利，可发生气滞血瘀，或肝郁日久，郁而化火，肝火灼伤肾阴，导致肝肾阴虚。
(5)失治误治：如在原发病治疗中，治不得当，迁延日久；或妄投苦寒伤中败胃之品，脾失健运，脾阳虚弱，伤及肾阳；或妄投辛热，伤津耗阴，肾阴亏损，进一步导致气阴不足；或只注意肾外疾病的治疗，而忽视了对肾脏的调理，造成肾气损伤；或用有毒药物伤及脾肾，致使脾失健运，肾失气化，水湿阻滞，浊毒内生。由于阴阳互根，脾肾气虚或脾肾阳虚必然要阳损及阴，形成气阴两虚或阴阳两虚的局面。同时脾肾虚损也要波及肺、肝、心三脏。肝肾阴虚者，也会逐渐阴损及阳，形成气阴两虚或阴阳两虚的局面。肝肾亏损必然波及肺、脾、心三脏，与脾肾两虚的结果相同，最后五脏俱衰。外邪、水气、湿浊、瘀血等实邪由脏腑虚损发展而成，但一旦停蓄留滞为患，又会反过来影响正气的升降出入，加速原来虚证的发展，因此实邪虽属标证，却是导致疾病恶性循环的关键。综上所述，CRF的病机错综复杂，虚实并见，阴阳失调，寒热交错，病位广泛，可涉及五脏和胃、肠、三焦、膀胱等多个脏腑。其中脾肾衰败，湿浊水毒潴留是病机关键。
