软胶囊是继片、针剂后发展起来的新剂型,能将油状药物、药物溶液或药物混悬液、糊状物甚至药物粉末定量压注并包封于胶膜内,形成大小、形状各异的密封胶囊。与其他剂型相比,具备生物利用度高、含量准确、均匀性好、外形美观等特点;若是油状药物,还可省去吸收、固化等技术处理,可有效避免油状药物从吸收辅料中渗出,故软胶囊是油性药物最适宜的剂型。此外,低熔点药物、生物利用度差的疏水性药物、不良苦味及臭味的药物、微量活性药物及遇光、湿、热不稳定及易氧化的药物也适合制成软胶囊。
软胶囊在国外发展很快,除药品外,在营养保健品、化妆品、家庭用品等领域中也广为应用。世界上现已拥有转模式软胶囊制造机(rotary die encapsulation machine)560多台,年产量超过600亿粒,品种多达3600余种。美国是世界上最大的软胶囊生产国,销售量居世界之首,其次为德国、英国。20世纪70年代前期我国采用模压法生产,《中国药典》1985版正式生效后,此法被淘汰,改用RDEM法生产,品质大大提高。特别是20世纪90年代开发了一系列中药软胶囊品种,如藿香正气软胶囊、复方丹参软胶囊、麻仁软胶囊等,改变了西药软胶囊一统天下的局面。
随机、开放、交叉试验比较Sandoz公司的环孢菌素(cyclosprine,CsA)溶液剂和软胶囊剂,结果显示:CsA软胶囊剂的峰值和总吸收量均较大,分别比溶液剂大38%、11%,但峰谷浓度两者相似。Min DI等研究了肾同种异体移植病人口服软胶囊剂和溶液剂的生物等效性、病人顺应性。血样用HPLC和荧光偏振免疫法(FPIA)测定峰值、峰浓度及曲线下面积,并用配对t检验进行比较,病人顺应性采用问卷调查形式。结果显示:用PFIA、HPLC测定生物利用度无显著性差别(p>0.01),说明CsA胶囊和溶液剂生物等效,但大多数病人更喜欢软胶囊剂型。
24名健康男子口服环孢菌素微乳型溶液剂和微乳型软胶囊剂,以单剂量口服180mg CsA软胶囊剂作为参比制剂,在禁食条件下口服溶液剂、澄汁溶液剂,用特定的单克隆放免法测定小时血样。三者血药浓度均在给药后13h达峰值,峰浓度约为llOOng/ml,平均曲线下面积为4700ng.hr/ml,从吸收程度和速度可判定三者具有生物等效性。因此,两种微乳化口服制剂在日常剂量下给药时,可互相替换而无需剂量调整。此外,用澄汁兑服溶液剂也不影响吸收速度和程度。
Sadler BM等研究了HIV-I型蛋白抑制剂安泼那韦(amprenavir)软、硬胶囊剂的药动学常数,发现二者AUCo~∞相近而Cmax差1.25倍,如若给予高脂早餐,软胶囊的AUCo~∞将降低14%。
16名健康男性口服降血糖药物格列齐特(glicazide)软胶囊和片剂(达美康),pH7.2时,二者体外溶出是一致的。体内生物利用度参数研究显示:软胶囊和片剂的吸收总量(如:AUCo~24、Cmax)没有统计意义上的差别,但达峰时间软胶囊比片剂短得多。并且在酸性条件下,加大药物体外溶出可提高 glicazide的血药浓度。
1.2 溶出度研究
在固体制剂中药物的生物利用度和其溶出度密切相关,可用简单的体外实验代替体内生物利用度研究。对不同的药物和制剂,选择溶出度试验的方法不同,其相关性研究的结果不一。
日本学者用旋转透析池法(the rotating dialysis cell, RDC)和浆法(the paddle,PD)评价了布洛芬(ibuprofen,IB)的体外溶出情况。在体内用beagles狗对IB的血药浓度进行了测定,发现用RDC法可以观测到更高的体内、体外相关性。该学者还研究了硝苯地平(nifedipine)软胶囊的溶出试验,发现RDC法用n一辛醇缓冲液作为溶解介质时,体外溶出试验能更好的模拟体内释放,说明RDC法在软胶囊溶出度试验中是行之有效的。
1.3 制备工艺的研究
为了加速药物从软胶囊中溶出或增进制剂的稳定性,一些高分子化合物纷纷被使用并加入到软胶囊填充液中。研究表明,适量地添加特定的高聚物、表活剂确能达到加快药物释放、提高稳定性的目的。
为防止软胶囊的溶媒系统发生溶胶转变,用1%、2%、3%的PEG 6000或PVP 30部分地代替原基质中的PEG 400。当2%或3%PEG 400被PEG 6000替代时,温度依赖的溶胶变性在40℃以下被阻止,溶媒系统在4~40℃贮存8周很稳定,粒径大小分布亦未改变,而1%PEG 6000和PVP30则未能达此目的。
在组成为PEG 400、疏水相、表活剂的系统中筛选出 BC-20TX(Polyoxyethylene 20 cetylether)作为"模型"表活剂,可得到均质的、有粘性的白色胶液,室温下具触变性,相变温度为37~C左右,恰好符合填充软胶囊的需求。
类似的报道还有:gliclazide混悬液中加入PEG 400填充胶囊,可以促进人体的口服吸收;维生素E用自乳化法制备可提高生物利用度等。
1.4软胶囊胶皮的研究
英国bioprogress工业公司的研究人员发现了一种新胶皮,其加工性能与明胶类似而毫无动物成分,无毒,无过敏性,是用水溶性可生物降解的羟甲基纤维素制成的,被命名为"x胶"。第一批生产的软胶囊制剂一一"浴油软胶囊",放入浴缸中几分钟就溶解完毕。如果x胶能被批准为药用辅料而替代已经沿用60年之久的明胶,将有无限广阔的商业前景。
2 国内研究现状
2.1 中药软胶囊的研究占主导
国内软胶囊的生产最初只是鱼肝油、维生素A、维生素 D、亚油酸等几个西药品种,存在品种单一、生产重复的弊端。至20世纪90年代相继开发了藿香正气软胶囊等中药产品,使中药软胶囊的研究形成趋势。中药软胶囊与西药不同,西药成分单一,大多为油状药物或疏水性药粉,易于制成油溶液,比较容易囊化;而中药处方复杂,出膏率大,吸水性强,内容物制备较为复杂。因此,中药软胶囊内容物现多制成混悬液或糊状物,这就要求内容物不仅要均匀稳定,而且还要有良好的流动性,同时对生产设备要求也高。