5.2 AGT M235T基因变异 Jeunemaitre等1992年报道了5种AGT基因的错义突变。其中仅M235T及T174M在人群中频率较高，引起人们广泛兴趣。M235T突变导致编码产物第235号甲硫氨酸变为苏氨酸。在白种人，AGT235T等位基因频率为0.35；在亚洲人为～0.75；在非洲人最高，为～0.93。M235T突变与高血压和血浆AGT水平相关联。M235T变异与原发性高血压的关系在不同的种族人群得到了证实。对美国盐湖城和法国巴黎白种人高血压患者研究表明，M235T变异体（即235T）的等位基因频率均高于正常对照，特别在重度高血压患者更明显（0.5 vs 0.38）；有轻到中度高血压史患者其频率亦高于对照。在日本人群中，也发现AGT235T等位基因与血压呈弱的相关[5]。
AGT 235T等位基因可能是使钠重吸引增加和血压增高的基因之一。然而，也有一些研究未发现AGT235T等位基因与高血压相关[6,7]。最近，4组样本量较大的研究均证实了M235T和原发性高血压相关[8～10]。
AGT 235T等位基因可轻度增加血浆AGT浓度。Jeunemaitre等1992年发现AGT235T等位基因携带者其血浆AGT浓度无论男女均较对照增高约20％。Bloen等发现携带235TT基因型的美国白人儿童其血浆AGT浓度高于235MM基因型者13％，非洲裔美国儿童血浆AGT平均浓度较白人儿童高19％，但因为235M等位基因频率低而未作相关性分析。Busjahn等最近报导，在双生子AGT235T等位基因携带者，血浆AGT浓度亦有增加的趋势[11]。
由上述研究可见，AGT m235T突变可引起血浆AGT水平轻度增加，导致AngⅠ和AngⅡ增加，最终引起血压升高。这可能是M235T突变产生高血压的重要原因。最近，Yanai等(1996)[3]和Inoue(1997)[4]均发现AGT基因启动子调控元件(AGCE1)-6处G→A的突变与AGT→235T等位基因转录从而增加AGT含量增加，可能是AGT-6G→A突变影响AGT基因转录增加所致。目前多认为AGT m235T突变不是功能性的。它可能是AGT基因-6G→A突变的遗传标记。
5.3 AGT基因的其它变异 AGT基因的另一错义突变是T174M，该突变导致编码产物第174号苏氨酸变为甲硫氨酸，该变异与M235T呈完全连锁不平衡。T174M突变与原发性高血压的关系在一些研究中也得到了证实，Morise等发现174M等位基因在高血压患者高于正常对照[12]；Iwai则发现TT基因型与血压有关；在174例北美Hutteritte brethren人，发现174M等位基因与收缩压在男性相关联，进一步研究发现其对收缩压的影响为常染色体显性遗传[13]。
此外，Gimenenz-Roqueplo等报道了1例AGT第248们半胱氨酸取代酪氨酸残基[14]。杂合子家系成员血浆AGT浓度降低40％，AngⅠ的产生率也较其它家族成员降低，可能是由于AGT c248突变后导致糖基化和分泌蛋白发生异常，使AGT分泌降低。抗AGT单抗对野生型和突变体蛋白的结合相差7.5倍，但肾素催化AngⅠ产生的速率未见差异。
6 AGT基因变异与其它疾病
近年来，随着对AGT基因变异研究的进一步深入，对AGT基因突变与其它疾病的关系进行了很多研究。主要有（1）妊娠高血压：Arngrimsson等发现，在冰岛和苏格兰患者同胎对AGT基因的GT微卫星序列和先兆子痫存在连锁。Ward等发现在白种人和日本人AGT m235T突变和先兆子痫相关。Kobash1995年也在日本人先兆子痫患者和对照研究中证实了上述结果。但是，Wilton和Morgan等则没有证实在白种人M235T突变与先兆子痫有关。这可能与他们选择的样本量较小有关。（2）冠心病：Ishigemi认为，235T等位基因频率在冠脉造影证实的冠心病人增高。Katsuya认为235T等位基因携带者患冠心病和心肌梗塞的危险性均增高数倍。Kamitani则认为，235TT基因型和ACE dD基因型同时携带者，心肌梗塞发生率增高。但是，Jeunemaitre等则未发现235TT和ACE dD同时携带者与冠脉狭窄程度的关系。这可能与他们选择的不同人种有关。（3）糖尿病肾病：Fogarty等在胰岛素依赖性糖尿病（IDDM）人群发现AGT m235T变异与糖尿病肾病相关。Marre等认为，同时携带AGT 235T和ACE d等位基因在糖尿病肾病合并症的产生中具有更大的危险性。（4）肥胖：Kanai等认为AGT在肥胖性高血压中发挥作用。Triet等发现，BMI＞26kg/m2高血压患者中，174M等位基因携带者较174T携带者加数倍。（5）心肌肥厚：Ishanov等在日本人发现M235T基因变异与心肌肥厚相关[15]。
总之，血管紧张素原在原发性高血压的发病中具有重要作用。随着分子生物学理论和技术的发展，通过相关基因变异等研究途径，找出高血压发病的关键基因是可能的。相信在不久的将来，对于象高血压这样多基因遗传性疾病，可望从基因水平提示其发病本质，为从遗传学角度防治本病提供新的途径。
*华西医科大学附一院内科实验室
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