近来文献[10]提示血管外膜在血管重构中有重要作用，下面着重分析血管损伤后血管外膜改变及其在血管重构形成中的作用过程。
血管成形术后血管外膜改变在再狭窄血管重构中的作用
实验动脉成形术后24小时血管外膜可见BrdU（5-溴脱氧核苷）活性增加（DNA合成增加），无明显巨噬细胞和平滑肌细胞，几天后外膜胶原纤维形成提示着外膜成纤维细胞（fibroblast）在再狭窄过程中的作用。形成术后常见外弹性纤维层和内弹性纤维层破裂，外膜层连接组织（胶原纤维）可延伸到内膜层和中层[10～12]。外膜成纤维细胞由于弹力层撕裂，移行到血管中层和/或新生内膜层形成肌成纤维细胞（myofibroblast），然后经历细胞凋亡，或转变为静息成纤维细胞[11，12]，或转为表现α-肌动蛋白的平滑肌细胞[13]。
再狭窄的一种机制是血管损伤后血管外膜收缩绞窄动脉而致迟发管腔狭窄[14]。实验动脉损伤的特点之一是发生了严重血管外膜破坏，触发新外膜形成和收缩[14，15]。血管重构期外膜有较高生长因子表达，激发细胞外基质大分子生物合成[8]，外膜成纤维细胞α-平滑肌肌动蛋白[13]和胶原纤维合成增加[11]缩窄损伤血管。血管外膜尚可发生纤维变性而挤压血管（象疤痕收缩一样），阻止血管代偿性增大而对再狭窄起重要作用。人体冠脉球囊扩张后再狭窄重构可由同样机制触发，僵硬粥样硬化斑块因介入挤压而与被伸展的顺应性较好的管壁成分（斑块游离壁、中层和外膜）分离，撕裂常延伸到血管壁深处。牵拉和撕裂所致外膜和血管周围损伤可触发新外膜形成和收缩（收缩性重构），以致迟发管腔狭窄形成。血管壁损伤处常有明显外膜增厚，血管外膜是血管重构重要因素，其成纤维细胞激活所致胶原和基质形成增加可影响人体再狭窄过程[6，14～16]。
血管外膜炎性活动是血管细胞对球囊损伤的一种重要反应。血管损伤后有外膜蛋白溶解活动增高，Libby等[8]发现血管损伤后早期外膜细胞内粘附分子-1（intracellular adhesion molecule-1, ICAM-1）表达增高。外膜炎症及其所致的基质蛋白酶降解活动有助于动脉扩张，可能也是血管损伤后适应性增大（扩张性重构）的一种机制[6，8]。
血管重构和再狭窄的实验和临床对策
综上所述，收缩性重构是冠脉成形术后晚期再狭窄发生发展中的一种主要因素。目前针对收缩性血管重构防治再狭窄的主要措施有物理支撑（冠脉内支架置入）、减少局部损伤（切割球囊）和抑制成纤维细胞生长和胶原产生（血管内局部传递放射性同位素作局部放射、生长因子拮抗药物口服或局部应用）。
再个临床试验结果显示冠脉内支架可通过防止血管回缩和血管重构而明显降低再狭窄发生率[17，18]。BENESTENT研究[17]随机对262例稳定型心绞痛患者置入支架，另258例行标准球囊成形术（共520例），随访7个月观测两组再狭窄和心脏事件发生率，支架置入组再狭窄率为22%，而常规球囊扩张组为32%，且支架置入组心脏事件明显减少。有研究[18]对410例冠心病患者（50%为不稳定型心绞痛）随机置入Palmaz-Schatz支架或行标准球囊成形术，随访6个月，支架置入者有较低再狭窄率（31.6%对比42.1%）。
Barath等[19]介绍用切割球囊较锋利地和有规律地纵向切割血管壁以减少球囊损伤所致愈合反应和血管重构以降低再狭窄发生。
血管内局部放射可能通过抑制损伤部位外膜纤维化而对迟发血管重构有良好作用。Waksman等[21]用同位素90锶/钇（90Sr/Y,释放β射线）和192铱(192Ir，释放γ射线)在动物冠脉内照射发现外膜和中层细胞增生明显减少，α-肌动蛋白阳性肌成纤维细胞减少，同位素照射过的血管外周径明显大于未照射过的血管。有人在冠脉内置入放射性同位素支架作局部放射，试图抑制内膜平滑肌细胞和外膜成纤维细胞增生，减少管壁胶原合成，且支架本身又能抵抗重构，降低再狭窄率[9，22]。
许多研究致力于通过局部传递导管在血管壁局部环境中进行局部药物传递高浓度复合物（如放射性同位素或重构拮抗药物），使其有足够浓度渗透内膜到达血管外膜以控制成纤维细胞生长和血管壁收缩[9，20]。
细胞松弛素B（cytochalasin B）能与肌动蛋白（actin）结合并抑制其聚合作用，抑制细胞移动性和平滑肌收缩，动物实验将此药局部传递至血管损伤处，几周后可能因血管重构和回缩减少而血管管腔面积增大，无新内膜形成减少，最终降低了再狭窄。在美国已开始了将细胞松弛素B通过多微孔（microporous）球囊导管局部传递给药的多中心临床实验[6，9]。 Tranilast, N-(3,4-二氧甲基肉桂酸)邻氨基苯酸[N-（3,4-dimethoxycinnamoyl）anthranilic acid]，一种抑制肥大细胞释放的抗过敏药，可抑制单核/巨噬细胞释放TGF-β、白介素-1β和前列腺素E2，抑制成纤维细胞合成胶原蛋白而抑制瘤状疤痕(keloid)和肥厚性疤痕形成[6，23]。Kosuga[23]发现254例定向冠脉病变旋切患者中40例术后服tranilast，每天600mg持续3个月，随访6个月再狭窄率为30%，对照组为43%。这可能因为tranilast抑制了胶原蛋白合成致改变血管重构过程，其机制有待冠脉内超声研究证实。
总之，在冠脉成形术后晚期再狭窄的发生发展中，新生内膜产生可有部分作用，而收缩性血管重构形成可能起一定作用。血管外膜成纤维细胞增生变性和胶原蛋白合成机化所成的疤痕组织是收缩性重构的形成原因之一。防止或抑制收缩性血管重构及血管外膜增生和疤痕组织形成，对冠脉成形术后晚期再狭窄可能起到防治作用。
参考文献
1 Casscells W. Circulation, 1992;86:723-729
2 Ip JH, Fuster V, Israel D et al. J Am Coll Cardiol, 1991;17:77B-88B
3 Wilox JN. Circulation,1995;92:2995-3005
4 Bauters C, Isner LM. Prog Cardiovasc Dis, 1997;40(2):107-116
5 Gibbons GH, Dzau
