我们强调把长QT综合征（LQTS）作为一个范例的重要原因，一方面是它使我们懂得多种机制可导致几乎相同的心电图和临床终点，因此，即使在较为相同的疾病中，确定其分子机制可解释不同的治疗反应；另一方面是可能具有广泛应用价值的两种靶水平概念，即“触发靶”和“底质靶”。例如，β-阻滞剂的作用是通过抑制心律失常的触发机制，而慢心律这类药物可能是通过直接纠正不正常的通道功能使引起疾病的底质发生改变而起作用的。
LQTS的分子损伤
至少可能有6个染色体的位点（染色体3、4、7、11、21、和尚属未知的第6位点），与LQTS有关。其中的4个位点已被确定为变异基因。LQT1在11位点染色体（最常见的形式）是由KvLQT1变异致病的，这些蛋白质产物是慢活动外向钾电流（Iks）的一个重要成分；LQT2是因染色体7位点上的HERG变异引起，这种基因把延迟整流器的快速成分（Ikr）编码；LQT3是因染色体3位点上钠通道基因SCN5A的变异所致；LQT5是因染色体21位点上KcNE1中的蛋白质产物（mink）的变异引起的，mink与KvLQT1集合形成Iks。
分子损伤与心律失常之间的关系及其治疗
HERG的损伤减少3K+（Ikr）的外向电流。SCN5A损伤增加了内向平台Na+电流；而KvLQT1损伤减少外向K+（Iks）电流。这三类损伤均延长了LQTS的心脏动作电位。在对这些通道的每一个不同变异进行的系统研究中，如在非洲蟾蜍卵母细胞可以观察离子流中的一系列异常范围，提示疾病的临床表现并非只是依赖受影响的基因，还取决于特殊的变异。例如，在LQT2中，HERG缺损使Ikr减少了50%～100%，就取决于这种特殊的变异。在LQT3中，钠通道的失活不正常，在整个平台期中由于通道的开放较迟而形成了一个小的持续内向钠离子流。
每一个离子通道基因变异都能够使动作电位延长，但心律失常的发生还需要有电生理学的混乱，对尖端扭转型室速最可能的解释是动作电位过度延长，在遗传学上正常通道中的内向流动（如通过钙通道或钠-钙交换）引起早期后除极和触发动作电位而发生心律失常。由于钙离子流可因β-肾上腺素能刺激增强，这可以解释LQTS应用β-阻滞剂或其它抗肾上腺素能的临床效用。也可能是钙负荷产生某些LQTS的心律失常加快了心跳频率，特别是刺激肾上腺素能者，减少钙负荷或钙内流的其它方法也可达到有效的治疗，而不用肾上腺素能阻滞剂。
几种离子通道基因中每个基因的不同变异均能引起LQTS，这一发现不仅有助于解释临床综合征表现的多样性，而且指明了基因特异性治疗。虽然特殊的基因变异与其相关的临床表现研究还处于初级阶段，但也获得了许多重要发现。首先，在LQT1和LQT2病人中，仅仅只是进行适度的锻炼，就可以使QT间期缩短，而在LQT3的病人中，则显示超常缩短。其次，在LQT1病人可以由肾上腺素能应激引起尖端扭转型室速，LQT3病人通常在静息时这种发作较为频繁。LQT2则介于两者之间。第三，离体研究表明，LQT3中异常延缓的钠通道开放，可被美西律或利多卡因所防止。因此，这些制剂或对这种异常的钠通道非失活成份更为特效的药物可使LQT3和QT间期恢复正常。有限的临床资料指出，美西律可以明显缩短LQT3病人的QT间期（而对LQT1或LQT2则缩短较小）。虽然也可能有例外的情况，但美西律能否减少在LQT3的心律失常、晕厥、和猝死的发生率尚待肯定。第四，Ikr的一个重要生理特性是细胞外钾增高时钾离子流增加。这个发现提高了LQT2“损伤特异性”治疗的可能性。的确，近来研究证明在LQT2中，QT延长能被补钾纠正。推测增加剩余正常功能HERG通道钾电导性或增加其它外向电流如Ikr是会有效的。采取这样一种损伤特异性治法的对策，对于LQTS其它型也可能是有效的，对于后天性疾病服用Ikr-阻滞性抗心律失常药物也是合适的。因为动作电位延长在致心律失常中起一定的作用。
LQTS临床试验战略
我们现已弄清LQTS是具有多种表现的综合征，每一种都具有不同的病理生理学特征，试图用一种全球性的针对底质的治疗战略来获得完全的成功是不合逻辑的。例如，既往报告钠通道阻滞剂很少有效，可能是因为在已知LQTS病例中，只有少数亚型如LQT3是SCN5A na+通道编码异常。现在可以清楚地合理评估钠通道阻滞剂潜在的长期作用，已有证据提示美西律可以明显缩短LQT3病人的QT间期。优先阻滞迟缓和延长钠通道开放（表现为SCN5A通道不能正常失活）的钠通道阻滞剂的发展将同样是令人感兴趣的。对于LQT2可望在大多数该基因类型病人中试用增加细胞外液K的浓度或K+通道开放制剂。发展以激活HERG通道任何剩余功能的新药也是令人感兴趣的。其它伴有长QT间期的心律失常病人（如药物诱发和某些心脏肥大及衰竭引起的心律失常）也可以从这一类型的方法中得益。因此，针对LQTS底质的试验必须以病人确定的亚型为先导，这种实践也可应用于其它的心律失常。
对LQTS各种亚型进行临床试验时应观察尖端扭转型室速及其症状晕厥和心脏骤停。尽管应用缩短QT间期的药物治疗令人鼓舞，证明可以减少晕厥与心脏骤停发生率，但还不能看作为一种降低死亡率的有效药物。基于伦理和道德的考虑，从未作过LQTS的对照研究，而历史性对照研究结果是令人满意的。初次发病的几年内死亡率极高。说明有典型症状而未经治疗者，自然病史预后很差。最后，对LQTS存活者的多次分析，表明抗肾上腺素能的介入可明显减少晕厥和复发性心脏骤停。现在认为“靶组织”（β-肾上腺素能受体和左心交感神经）与触发心律失常有关，而与心脏底质无关。
