2.3TGFβ1及其受体途径 TGFβ1是抑制上皮细胞生长的多肽家庭族中的一员，是强有力的人或鼠肝细胞DNA合成抑制剂。有丝分裂原诱导的发生凋亡的肝脏组织内，TGFβ1前体表达明显增加，外源性的TGFβ1可诱导培养的肝细胞发生凋亡，慢性病毒性肝炎及酒精性肝病患者的肝脏TGFβ1持续增加（1），这些均提示TGFβ1在肝损伤引起的细胞凋亡中起作用。以前认为肝脏只有非实质细胞分泌TGFβ1，现在研究发现肝实质细胞与肝外组织均可分泌TGFβ1，这样TGFβ1可通过自分泌、旁分泌、远距分泌等方式对肝细胞引发凋亡活动。TGFβ1是通过TGFβ1受体起作用的，其受体有TGFβ1-R1、TGFβ1-R2与TGFβ1-R3三种，肝细胞均表达这三种受体，在肝细胞受到损伤时，这三种受体的表达发生上调（18）。这些研究也表明TGFβ1及其受体途径在肝细胞凋亡中发挥的重要作用。
2.4INF-γ途径 INF-γ是激活的T细胞及NK细胞分解的一种细胞因子，其生物学作用主要是诱导主要组织相容性抗原（Ⅰ型与Ⅱ型）的表达，刺激TNF的产生，促进机体对病原微生物的清除。在调节机体的宿主反应、炎症及自体免疫方面起重要作用。由cancanaval-in a(Con-A)诱导的急性肝损伤动物的肝组织内凋亡率明显增高的同时，INF-γ也增加，抗INF-γ血清不仅能降低肝损伤的程度，亦能改善肝细胞凋亡的情况（19）。在带有INF-γ缺陷 基因的转基因鼠体内由Con A诱导的肝损伤活动受到抑制，在免疫性肝炎、病毒性肝炎、肝移植排异性反应病人发生肝损伤时，INF-γ明显较正常人增高（20）。这都说明INF-γ与肝损伤、肝细胞凋亡间有密切关系。
2.5颗粒-排粒途径 T细胞被激活后，释放含穿孔素与颗粒酶的颗粒，在Ca2+的借助下，颗粒在靶细胞膜上穿孔，进而颗粒酶（granzyme)进入靶细胞内，引起靶细胞DNA降解活动。对这种颗粒酶的研究也较多，已从人及鼠体内提取了10余种酶，目前认为起主要作用的是granzyme a 与granzyme B（12）。
无论是受体介导的传导，还是通过颗粒-排粒途径，细胞凋亡时，在引起DNA降解之前几乎都存在一个共同的通路，即靶细胞内的蛋白水解酶（Caspase)的激活，尤其是蛋白水解酶3的激活最为重要（22）。
3.抑制细胞凋亡，保护肝细胞
近年来，随着研究的深入，相继发现及研制了多种凋亡抑制剂，运用凋亡抑制剂可达到保护肝细胞的目的，但对它们研究仍处于体外实验与动物实验水平。
3.1蛋白水解酶抑制剂与肝细胞保护 如前所述，蛋白水解酶激活，是凋亡细胞DNA降解的前提，尤其是蛋白水解酶3的激活可以说是必经之路，那么抑制这些蛋白水解酶的激活也会达到抑制凋亡的目的，有研究亦证实这一假说，如Kunstle等（23）运用蛋白酶抑制剂7-VAD-fluoromethylketone（FMK）可以保护鼠肝脏免受Fas l 或TNF-α诱导急性肝损伤，并呈浓度效应关系。
3.2外源性cAMP与肝细胞保护 外源性的cAMP使肝细胞凋亡发生抑制，同对照组相比，明显改善鼠肝损伤的情况。将CP-cAMP（cAMP之供体）直接作用于培养的鼠肝细胞，可抑制胆酸诱发的肝细胞凋亡活动，保护肝细胞，减轻其损伤程度（24）。
3.3一氧化氮（NO）与肝细胞保护 体内及体外试验表明，NO在肝细胞凋亡中起重要作用，如将携带有含NO的药物，这种药物在肝脏代谢后，释放出NO使肝脏局部达到高浓度NO，结果这种方法能有效地保护肝细胞受TNFα及放射菌素D所诱导的凋亡，而几乎不影响体循环血流动力学（25）。最近，还有学者利用携带有NO合成酶基因的腺病毒处理体外培养的肝细胞，以便使肝细胞内NO合成酶表达增加，以致NO的合成增加，结果发现肝细胞能较好地抵抗TNFα与放线菌素D对其诱导的凋亡活动（26）。
精氨酸是NO的供体，在一个肝缺血再灌注损伤的动物实验中，给猪提供外源性精氨酸（540 mg/kg,iv)后发现，同对照组相比，实验组动物的凋亡指数明显降低，动物存活时间延长，循环血中肝功能指标明显得到改善（27）。
3.4促增殖剂与肝细胞保护 角质细胞生长因子（KGF）属于成纤维生长因子家族中的一员，其有促进上皮细胞增殖的作用。体内与体外实验均证实，KGF可抑制TNFα与D-galactosanine（GalN）诱导的肝细胞凋亡，保护它们诱导的暴发性肝细胞损伤（28）。降脂素（Nafenopin)是一种过氧化酶体类的促增殖剂，给小鼠长期喂饲降脂素可诱发肿瘤，但其对TGFβ诱导的鼠肝细胞凋亡有明显的抑制作用，实验组比对照组之凋亡率减少50%～60%（29）。以上均提示运用促增殖剂可抑制肝细胞凋亡。
3.5其他 近来，其他的肝细胞凋亡抑制剂尚有衣霉素。衣霉素能抑制蛋白发生糖其他反应，体内与体外实验显示，它可抑制TNFα诱导的肝细胞凋亡，降低肝损伤程度（30）。
4.小结与展望
近来的研究多认为各种病因引起的肝细胞损伤与细胞凋亡有密切的关系，抑制肝细胞凋亡可以达到保护肝细胞的作用。虽然在这一方面研究仍处在体外实验及动物实验水平，但是随着研究的深入各种凋亡抑制剂的运用可望为临床上各种肝疾病如急性病毒性肝炎、脓毒血症或炎性反应综合征、药物性肝炎、肝缺血再灌注损伤、肝移植物的排异反应等引起的肝损伤的防治及在供肝的保护方面提供新的思路，探索新的路径。
参考文献
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